妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床分析

摘要：目的 探討妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）的病因、臨床特點、終止妊娠的時間、分娩方式及母嬰預后。方法 通過本院數據庫檢索，回顧性分析2014年1月～4月30日31例我科終止妊娠的ICP患者的臨床特點、診斷、合并癥、母嬰預后隋況。結果 孕婦年齡小于35歲者24例，大于等于35歲者7例；發現膽汁酸高的時間：28w前發現者10例，34w前發現者14例，34w后發現者17例；剖宮產22例，經陰道分娩9例；孕27w流產1例，早產4例，足月產26例；分娩前1w內膽汁酸水平≥40umol/L者9例，小于40umol/L者22例，中孕期膽汁酸小于40umol/L發展為重度ICP者4例；合并乙肝病毒攜帶者7例；合并GDM者6例；合并重度子癇前期者5例；合并雙胎者3例。胎兒結局：合并胎糞樣羊水者4例；低體重兒1例；15例新生兒出現黃疸，其中兩例胎兒合并肝內膽汁淤積癥；4例出現心肌損害；1例出現積壓綜合征，1例發生頭顱血腫，2例發生呼吸暫停。結論 重度肝內膽汁淤積癥、孕婦合并癥者易導致新生兒合并癥。

關鍵詞：妊娠期肝內膽汁淤積癥；膽汁酸；重度子癇前期

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy ，ICP）是妊娠期特有的并發癥。由于膽汁酸的毒性作用使圍產兒發病率和死亡率明顯升高。可發生胎兒窘迫、早產、羊水胎盤胎糞物染。未進一步了解此病的臨床特點及對胎兒的影響，我們對我院2014年1月1日～4月30日期間收治住院的31例ICP患者的臨床資料進行回顧性分析。

1資料與方法

1.1一般資料 通過本院數據庫檢索，共檢索到2014年1月1日～4月30日我科病例34例，因3例未在我科分娩，胎兒預后不詳，故予剔除。

1.2診斷標準 空腹檢測血甘膽酸水平升高≥10.75umol/L或總膽汁酸水平升高≥10umol/L可診斷為 ICP。可伴有皮膚瘙癢、黃疸等不適；可伴有肝臟生物化學指標異常。產后皮膚瘙癢消失，肝臟生物化學指標恢復正常。

1.3觀測指標 包括孕婦的年齡、發現膽汁酸升高的時間、病情的分度、分娩孕周、分娩方式、胎兒Apgar評分、胎兒并發癥。

2結果

一般情況：本31例均為育齡婦女。年齡19～44歲，平均28.5歲；滿28w前發現者10例（32.2%），28w后發現者21例（67.8%）；剖宮產終止妊娠者22例（70.1），經陰道分娩9例（29.9%）；流產1例（3.2%），早產4例（12.9%），足月產26例（83.9）；分娩前1w內膽汁酸水平≥40umol/L者9例（29.0%），小于40umol/L者22例（71.0%），中孕期膽汁酸小于40umol/L發展為重度ICP者4例（12.9%）；合并乙肝病毒攜帶者7例（22.6%）；合并GDM者6例（19.4%）；合并重度子癇前期者5例（16.1%）；合并雙胎者3例（9.7%）。胎兒結局：15例新生兒出現黃疸（48.4%），其中兩例胎兒合并肝內膽汁淤積癥（6.5%）；合并胎糞樣羊水者4例（12.9%）；低體重兒1例（3.2%）；4例出現心肌損害（12.9%）；1例出現積壓綜合征（3.2%），1例發生頭顱血腫（3.2%），2例發生呼吸暫停（6.5%）。無延期產及過期產。出現胎兒合并癥的病例的基本資料如下（僅合并黃疸者除外），見表1。

3討論

ICP主要發生在妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、膽汁酸和（或）轉氨酶升高為主要特征，分娩后癥狀迅速緩解，生物化學指標降至正常（在4～6w），孕婦預后佳。ICP主要危及胎兒，包括早產、胎兒窘迫、死胎、死產等。據文獻報道，ICP 患者的早產率為19～60%、胎糞污染率約為27%， 死胎發生率為0.4～4.1%[1]，但目前尚無明確指標預測ICP 患者胎兒死亡的發生。

3.1早產 研究表明ICP患者高水平膽汁酸水平上調胎盤滋養層、蛻膜及胎膜的催產素及其受體水平，促進促腎上腺皮質激素釋放激素釋放，上調環氧合酶2mRNA（COX-2 mRNA）的表達水平使胎盤分泌前列腺素（PGs）增加，從而增加子宮肌層對催產素的敏感性，引起子宮收縮，促進宮頸成熟，引起早產。另外，膽汁酸水平升高導致類固醇物質代謝障礙，胎盤產生的大量16α羥基脫氫表雄酮只能轉變為活性較大的雌二醇，使子宮的敏感性增加，導致早產。Mogami 等[2]給孕鼠羊膜腔注射胎兒纖維連接蛋白可引起COX-2 mRNA及PGs增高，誘發胎鼠早產，提示早產與PGs相關。ICP 時膽汁酸水平升高，COX-2 mRNA 表達上調，COX-2合成增加，15-PDGH 水平下調，導致PGs 釋放增多，生物活性升高，PGs 作用于子宮肌層，參與子宮收縮的啟動、維持以及促進宮頸成熟，誘發早產。

3.2胎兒窘迫 ICP患者母血高濃度的膽汁酸、膽紅素通過胎盤轉運給胎兒，高濃度膽汁酸可刺激胎兒排出糞便，導致羊水糞染。此外，羊水中高濃度的膽汁酸可以引起絨毛表面血管痙攣，血管阻力增大，導致胎兒血流灌注及氧交換作用急劇下降。Wikstrom Shemer等[3]研究表明，ICP患者胎盤長期處于缺血、缺氧的狀態，所以ICP患者胎盤儲備能力下降，如果胎盤血流量減少一半以上就會胎兒缺氧。宮縮或其他因素的影響可使儲備功能不足的胎盤供氧嚴重不足，導致胎兒急性嚴重的缺血缺氧，甚至導致胎兒窘迫、死產等不良結局。

3.3胎兒心肌損害 膽汁酸及膽紅素升高并在心肌細胞中沉積引起胎兒心臟毒性作用。牛磺膽酸（taurocholate，TC）作為ICP時膽汁酸的主要成分，可通過改變心肌細胞中鈣離子動力學，導致傳導功能及心肌細胞收縮功能障礙，從而引起心肌細胞收縮頻率、收縮幅度下降；且胎兒心律異常與膽汁酸濃度相關，膽汁酸濃度越高，心律異常發生率越高，程度也越嚴重。膽紅素的升高可造成各種心律異常[4]。Williamson 等[5]提出ICP 時膽汁酸作用于胎兒心臟可引起各種異常心律，如心房撲動、室上性心動過速等。Strehlow 等[6]對比ICP 患者及正常孕婦胎兒心電圖，發現前者PR間期延長， 提示ICP 患者胎兒的心臟傳導功能發生改變。因此，ICP患者可因胎兒心肌細胞受損，心臟收縮功能障礙、心臟停搏，從而引起難以預測的突發胎兒死亡及死產。

3.4新生兒肺損傷 孕婦ICP可引起新生兒肺損傷，包括新生兒窒息及新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）。Zecca等[7]2004 年首次提出高水平膽汁酸通過改變肺磷脂酶A2的作用使肺表面活性物質下降，引起新生兒嚴重呼吸窘迫。Zecca等[8]在ICP患者分娩的新生兒支氣管肺泡灌洗液中檢測出膽汁酸，證實了膽汁酸性肺炎從而導致肺損傷。石巖等[9]在ICP胎鼠肺臟的病理檢查中發現，雖ICP 胎鼠肺臟組織已發育成熟，但光鏡可見肺泡間隙增寬，肺泡內見少量炎性滲出物、灶狀肺泡出血，電鏡下肺泡Ⅱ型細胞微絨毛減少，線粒體空泡變性，部分間質崩解，板層小體排空增多。均提示膽汁酸可引起胎兒肺泡損傷，發生新生兒窒息、NRDS，引起新生兒死亡。

參考文獻：

[1]Ghosh S，Chaudhuri S. Intra-hepati cholestasis of pregnancy：a comprehensive review [J]. Indian J Dermatol，2013，58（4）：327.

[2]Mogami H，Kishore AH，Shi H，et al. Fetal fibronectin signaling induces matrix metalloproteases and cyclooxygenase-2（COX-2）in amnion cells and preterm birth in mice [J]. J Biol Chem，2013，288（3）：1953-1966.

[3]Wikstrom Shemer E，ThorsellM，et al. Stereological assessment of placental morphology in intrahepatic cholestasid of pregnancy[J]. Placenta，2012，33（11）：914-918.

[4]Abu -Ekteish F，Daoud A，Rimawi H，et al. Neonatal exchange transfusion：a Jordanian experience [J]. Ann Trop Paediatr，2000，20（1）：57-60.

[5]Williamson C，Miragoli M，Sheikh Abdul Kadir S，et al. Bile acid signaling in fetal tissue：implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J]. Dig Dis，2011，29（1）：58-61.

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[8] Zecca E，De Luca D，Baroni S，et al. Bile acid-induced lung injury in newborn infants：a bronchoalveolar lavage fluid study[J]. Pediatrics，2008，121（1）：e146-e149.

[9]石巖，漆洪波.妊娠期肝內膽汁淤積癥對胎鼠肺臟形態的影響[J].中華婦產科雜志，2010，45（4）：283-286.

編輯/申磊