LRIG1、EGFR基因在惡性腫瘤中的研究現狀

摘要：人體內有癌基因和抑癌基因，共同對正常細胞的生長、增殖和衰亡進行精確調控，本研究從LRIG1、EGFR基因的結構和分布出發，對兩者在惡性腫瘤中的文獻研究進行了分析，并據此進行了歸納。

關鍵詞：LRIG1；EGFR基因；腫瘤；文獻歸納

癌基因廣泛存在于生物界，從酵母到人的細胞普遍存在，是病毒來源或細胞來源的具有致癌能力或致癌潛能的基因，這類基因大多數情況下不表達，或者其表達其表達水平不足以使細胞發生惡變；抑癌基因是一類通過抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。本研究從LRIG1、EGFR基因的結構和分布出發，對兩者在惡性腫瘤中的文獻研究進行了分析，并據此進行了歸納。

1 LRIG1基因的研究現狀

1.1 LRIG1基因的結構與分布 LRIG1（富含亮氨酸重復序列和免疫球蛋白樣多肽1）是新近發現的一類基因，是LRIGs家族成員（LRIGl、LRIG2和LRIG3）之一，在哺乳動物體內廣泛存在，該基因定位于人染色體3p14.3位點上，其編碼產物是一類跨膜蛋白，其結構由胞外段、跨膜段和胞內段三部組成，其中胞外段由15個亮氨酸重復序列

單位和3個C2型免疫球蛋白樣結構域組成。

1.2 LRIG1基因與腫瘤的關系 目前對其家族研究較為透徹的是LRIG1，研究表明其與多種惡性腫瘤密切相關。充當脂多糖反應應答受體的LRIGI對于激活單核巨噬細胞具有關鍵作用。

Nilsson [1]等檢測了 LRIG1 蛋白在人體多種組織和部分腫瘤的表達，發現與相應的正常組織比較，腫瘤組織中 LRIG1 的表達水平明顯降低或者缺失，這說明 LRIG1 與腫瘤的發生發展存在一定的關系，但其低表達的原因和調控機制不很明確。Thomasson 等[2]運用定量 RT-PCR 和免疫組織化學方法對腎癌組織標本進行了檢測，其中LRIG1 的表達結果顯示了LRIG1在腫瘤組織中的表達明顯比正常組織中的表達要低，而且腫瘤組織中的EGFR/LRIG1 表達不斷增加，可能與癌細胞侵襲，增值有很大的關系。我國學者葉飛[3]用RT-PCR和Western blot方法分別檢測了膠質瘤H4細胞系和LRIG1質粒轉染膠質瘤H4細胞系，結果發現H4細胞系中，轉錄水平和蛋白水平L RIG1表達都很低，EGFR的表達則相反，而轉染后的H4細胞系，轉錄水平和蛋白水平L RIG1表達都很高，EGFR的表達很低，這些提示 LRIG1 表達的下調或缺失可能潛在地導致 EGFR 抑制信號的消失和持續的 EGFR 活化。

目前認為人體腫瘤的發生、發展與遺傳、環境和Epstein-Barr（EB）病毒感染等多因素有關，特別是EB病毒與腫瘤密切相關。但是哪些病毒基因參與腫瘤的發生、發展還不是非常清楚。很多實驗提示，LRIG1 mRNA在惡性腫瘤組織中表達率減低和部分表達缺失，初步說明在癌發生發展中可能是由于LRIG1基因失活而不能發揮抑制腫瘤的作用，但是其通過何種通路，實現怎樣的傳導機制，目前來說，尚未非常明確。到現在為止，人們了解的LRIG1基因的了解還非常有限，其功能，作用機制和相關基因通路等都還在進一步研究中。

2 EGFR基因的研究現狀

2.1 EGFR基因的結構 EGFR是原癌基因c-erbB1的表達產物，是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，其基因定位于7p13-q22區，編碼分子量為170kD的跨膜糖蛋白。是EBV裂解早期表達，是近年來公認的導致細胞惡性轉化的病毒癌基因，其具體為止是在EBV 基因組上，其全長576bp，擁有190個密碼子，都存儲在開放讀碼框中，而且還有編碼17kDa 的蛋白質也在其中存儲，EGFR基因屬于Bc-l 2 家族[4]。

2.2 EGFR與腫瘤的關系 Henderson 等[5]曾用EGFR 表達載體pDH222 轉染3 種BL 細胞系Wan-BL， Akata-BL 和Raj-i BL， 結果顯示EGFR 能提高3 種細胞在低血清培養基或含ionomycin 培養基中的生存能力。Huang 等[6]為研究EGFR 表達在Co60 照射后的鼻咽癌細胞中的抗凋亡作用，構建EGFR 高效表達載體轉染鼻咽癌細胞系CNE2，然后用流式細胞儀檢測Co60照射以后，細胞發生了增殖，并且活性改變了，也可以發現照射前的EGFR 表達對G1 期細胞的數量發生了很大的影響，照射后的EGFR 則能降低CNE2 細胞的凋亡率，增加S 期細胞的百分數。

研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關。其可能機制有：EGFR的高表達引起下游信號傳導的增強；EGFR的配體通過自分泌形式激活EGFR的細胞增殖，而兩者的表達發生協同性，則預示著腫瘤的預后發生了不良反應，例如，在乳腺癌中發現了[7]TGFα與EGFR的共同協同表達，而且這種協同與患者之間的生存率存在著明顯的相關性。而Kopp等人[8]研究發現，腫瘤的自分泌生長產生的原因是EGFR的過表達及其配體表達。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面，EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。

3展望

目前此類研究多涉及腫瘤因子，細胞因子，各種抗體等，其共同發揮作用，對人體的疾病發生發展起到了作用，這種作用的發生，使得目前靶向治療的研究也較為火熱。生物治療經過多年的理論探索和研究實踐，已經告別了嬰兒時期，正逐步走向成熟，隨著對腫瘤發生和發展研究的不斷深入，以及分子生物學及相關技術的發展和完善，使各種生物治療方法不斷完善。將生物治療和傳統的腫瘤治療方法相結合的綜合治療，有可能改善各種惡性腫瘤的治療效果。

參考文獻：

[1]Nilsson. Growth of human gastric carcinomas and expression of epidermal growth factor，transforming growth factor-alpha[J]，epidermal growth factor receptor and oncology，2007，52（5）：385-391.

[2]Thomasson M， Hedman H etal. Gene expression pattern of the epidermal growth factor receptor family and LRIG1 in renal cell carcinoma[J].BMC Res Notes，2012，3（5）：216.

[3]葉飛，過度表達LRIG1基因逆轉人膠質瘤侵襲性的機制[J].中華實驗外科雜志，2005，22：200-202.

[4]Shpak ED.Dominant-negative receptor uncovers redundancy in The Arabidopsis ERECTA Leucine-rich repeat receptor-like kinase signaling pathway[J].Plant Cell.2003，15（5）：1095-110.

[5]Hedman H， Is LRIG1 a trumour suppressor gene at chromosome 3p14.3 [J].Acta Oncol，2002，41：352-354.

[6]Huang，David L，Anders K.MiRNA expression in urothelial carcinomas：important roles of miR10a，miR 222，miR 125b，miR 7 and miR452 for tumor stage and metastasis，and frequent homozygous losses of miR 31[J].Int J Cancer，2012，12： 36-42.

[7]Olsen DA， Bechmann T et al. Increased concentrations of growth factors and activation of the EGFR system in breast cancer[J]. Clin Chem Lab Med，2012，50（10）：1809-18.

[8]Kopp Mimura，Koji Kono，Akihiro Takahashi，Yoshihiko Kawaguchi，Hideki Fujii. Vascular endothelial growth factor inhibits the function of human mature dendritic cells mediated by VEGF receptor-2[J]. Cancer Immunology， Immunotherapy ，2007 （6）45-46.

編輯/申磊