化療藥物引起的藥物性肝損傷的研究進展

摘要：化療藥物在抗腫瘤的過程中，也可引起藥物性肝損傷。近年來對這一方面的關注越來越多，現對化療藥物引起的藥物性肝損傷的定義、發生機制、臨床和病理表現、診斷及防治的研究進展進行闡述。

關鍵詞：化療藥物；藥物性肝損傷；機制；診斷

隨著人口逐漸增長，人口老齡化的出現，中國未來將會進入一個癌癥的高發階段，根據2014年《世界癌癥報告》，中國新增的癌癥病例約占全球的20%，癌癥的治療則將成為未來醫療界的重要問題。化療藥物在癌癥治療中被廣泛的應用，其導致的藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的危險性也逐步增加。因此，應對化療藥物引起的藥物性肝損傷進一步了解和關注。

1 DILI的定義

DILI是指在應用藥物（包括處方藥及非處方藥）的過程中，由藥物或其代謝產物引起的肝臟疾病。Petronijevic等對38個國家的6370例肝功能衰竭患者進行了回顧性分析，結果發現在DILI所致的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物占11.9%，居所有藥物分類的第二位[1]。一項關于我國1999年～2012年DILI病因變化特點的meta分析發現，在2005年～2012年，抗腫瘤化療藥物所占比例（構成比為10.26%）較1999年～2005年（構成比為8.73%）增加，成為了DILI的主要病因之一[2]。

2導致DILI的常見化療藥物

研究表明，多種化療藥物都可產生肝臟毒性，如鉑類、紫杉類、氟尿嘧啶類、伊立替康及分子靶向藥物等。劉美岑等[3]對109例化療引起的藥物性肝損傷的消化道腫瘤患者的各項資料進行統計，研究表明抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、作用于微管的抗腫瘤藥、鉑類、烷化劑及其他藥物如伊立替康、血管內皮抑制素等多種化療藥物均能引起肝損傷，主要以多種藥物綜合作用引起的肝損傷為主。一項關于抗微管藥多烯紫杉醇與DNA合成酶類抑制劑（卡培他濱或吉西他濱）聯合使用的實驗表明，兩者聯合使用后引起的藥物性肝損傷的發病風險會增加1.47 倍[4]。葉冬梅等[5]通過在小鼠體內輸注多烯紫杉醇發現，輸注多烯紫杉醇的小鼠可出現肝細胞的大量變性，可見點狀壞死，片狀、橋接壞死，其周圍有炎性細胞，并且發現天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶較正常組明顯升高。

3化療藥物引起的DILI的發病機制

DILI的發病機制尚缺乏明確的闡釋，目前大致被概括為以下幾個方面[6]：①藥物及其在肝臟內代謝產物的直接作用；②藥物介導的免疫損傷：少數個體、藥物或其活性代謝產物，可與內源性蛋白質結合形成免疫復合物，從而引發機體的細胞免疫或體液免疫；③遺傳因素：主要表現為藥物代謝過程中的細胞色素P450酶、谷胱甘肽轉移酶及白介素-11等的基因多態性[7]；④炎癥反應；⑤其他危險因素：如性別、年齡[8]等。

4化療藥物引起的DILI的臨床及病理表現

化療藥物引起的DILI的臨床癥狀可表現為各種急、慢性肝病，其表現可與急性病毒性肝炎、肝臟脂肪變、原發性膽汁淤積膽管炎、自身免疫性肝炎相似[9]。輕者可從無癥狀，只有轉氨酶輕度升高到輕微癥狀，如乏力、惡心伴發轉氨酶的升高，多數可在停藥后恢復。重者可出現黃疸、腹痛等臨床癥狀，最終發展為重癥肝炎、肝硬化、急性肝衰竭。

DILI最常見的病理表現為肝細胞的氣球樣變、小泡性的脂肪變性，在中央靜脈周圍還可出現點灶狀甚至融合性壞死、嚴重可累及整個肝葉，肝細胞內可見膽汁顆粒淤積，膽管擴張，出現膽汁淤積，并且肝小葉中可見較多的kupffer細胞活化增生，嗜中性及嗜酸性粒細胞浸潤[10]。

5化療藥物引起的DILI的診斷及分型

由于DILI缺乏特異性的臨床癥狀及病理表現，所以其診斷屬于排除性診斷，尚缺乏統一的診斷標準。目前，國際上主要采用RUCAM評分表作為DILI的診斷標準，它主要從7 個方面進行量化評分，分別為使用藥物至發病時間、病程、易感因素、伴隨用藥、排除其他病因、藥物肝毒性的已知情況和再用藥反應，隨后根據累計分數將DILI 的關聯性評價分為5個等級：極有可能（>8 分）、很可能（6～8分）、可能（3～5 分）、可能無關（1～2分） 和無關（≤0分），從而更準確地評估用藥與肝損傷之間的關聯性程度[11]。

根據美國食品藥品監督管理局（FDA）藥物肝毒性委員會修訂的標準[12]，DILI可分為以下三種類型：肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）>2倍正常值上限或ALT/堿性磷酸酶（ALP）≥5；膽汁淤積型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且ALT/ALP≤2；混合型：ALT>2倍正常值上限，ALP升高，且2

6化療藥物引起的DILI的防治

為有效防治腫瘤患者在化療過程中發生DILI，臨床醫生應從以下幾個方面著手：①醫師在制定化療方案前應詢問患者的病史、藥物過敏史及是否曾因某種藥物導致DILI，從而避免大劑量、長療程地使用導致肝損傷的化療藥物。對于已明確可能造成肝損傷的藥物非用不可時，應小劑量，短期使用，并給予保肝藥物預防DILI的發生[13]。②在化療過程中，應密切關注患者生物標志物的變化，主要是天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）、ALT、ALP 和總膽紅素（ TBIL）。其中，雖然AST的敏感性和特異性較ALT偏低，但可作為ALT 的良好補充。TBIL也可作為一補充指標，但應用前需排除他能引起TBIL 升高的情況[14]。③一旦患者出現DILI，應及時停藥，給予保肝藥物應用，減少進一步損傷，重度肝損傷的患者應盡早進行人工肝治療，或考慮作肝臟移植[15]。

隨著新型化療藥物的出現，DILI的防治成為了癌癥患者治療過程中的重要問題。早發現、早預防、早治療是DILI的重要處理方式。這將要求臨床醫師充分認識了解DILI的相關知識，及時給予相應的處理。同時，希望科研工作者能盡早發現新的生物學標記，盡快建立化療藥物肝損傷分子檢測平臺，對預測藥物肝損傷的發生，從而進一步指導臨床化療藥物的使用。

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編輯/申磊