腎間質纖維化的中醫診療進展

摘要：腎纖維化以過多的細胞外基質在腎間質積聚，導致腎臟組織和結構破壞以及功能的喪失。目前現代藥理研究發現許多單味中藥、中藥復方制劑均有抗腎間質纖維化的作用。中藥由于其成分和配伍的多樣性，在防治腎間質纖維化領域中突顯了中醫學的特色及優勢，因此有望為防治慢性腎臟病及其并發癥開辟新的治療途徑。

關鍵詞：腎間質纖維化；中醫藥；診療

腎間質纖維化（ renal fibrosis， RIF）是各種腎臟病發展到慢性腎功能衰竭的共同途徑，主要病理特征為腎間質成纖維細胞增生和細胞外基質的過度積聚。近年來，隨著對腎間質纖維化發病機制的深入研究，證實腎臟間質纖維化程度與腎功能減退呈一定的相關性，且比腎小球硬化與腎功能減退的相關性更為密切[1]。因此，腎間質纖維化越來越受到人們的重視。而進一步研究更有效的抗腎間質纖維化的方法，對延緩終末期腎臟疾病的進程，延長患者壽命意義重大。目前的研究顯示中醫藥在腎間質纖維化的防治過程中顯示出其良好的應用前景。本文現就腎間質纖維化的形成機制以及中藥防治作用研究進展作一綜述。

1 病因病機

1.1 轉分化機制在腎纖維化中的作用 轉分化[2]是指一種細胞失去其原來的表型，獲得一種新的表型，從而轉化為另一種細胞的過程。轉分化的特點是細胞的形態、表型及功能發生了改變。近年來一些實驗證實腎臟中的固有細胞，如成纖維細胞、腎小管上皮細胞等可轉分化為Myo-FB，其在腎臟纖維化的發展中發揮重要作用。

1.2局部缺血、缺氧 腎間質纖維化的最主要誘因之一是局部缺血、缺氧。由于血管緊張素Ⅱ生成增多，一氧化氮合成的減少，使血管長期處于收縮狀態，從而導致組織缺血、缺氧。關于這一說法，Bohle等首先觀察到在發生腎間質纖維化的區域管周毛細血管喪失。最近也有學者以血管特異性標記物氨基肽酶P進行了相關研究，同時證實了這一點[3]。

1.3 細胞因子的作用 TGF-β是公認的最重要的致纖維化因子[4]。目前研究顯示在腎間質纖維化發生發展中TGF-β起到以下幾方面作用：①刺激成纖維細胞，增加細胞外基質的合成。②抑制各種細胞外基質降解酶的活性，同時ECM的降解也受到了抑制。③刺激腎小管上皮細胞轉分化為肌成纖維細胞等。④增加細胞外基質的受體，使細胞外基質和細胞的相互作用增強[5]。

1.4ECM代謝失調 目前認為，ECM沉積可導致腎小球纖維化的發生，是其基質降解酶及其組織內抑制物失衡所致[6，7]。ECM的過度沉積和其降解受抑制是腎間質纖維化形成機制之一[8]。腎組織內ECM降解蛋白酶主要有兩大系統：纖溶酶原激活物/纖溶酶系統和基質金屬蛋白酶系統（MMPS）。多數實驗證實，金屬蛋白酶組織抑制物系統的高表達和（或）MMPS的活性下降，參與了腎間質纖維化的發病過程，而腎間質纖維化的發病過程涉及細胞、ECM、細胞因子、生長因子及其之間的相互關系[9]。

2.中醫藥對腎間質纖維化的診療

2.1單味中藥及有效成分提取物研究

2.1.1苦參 龔氏等[10]報道氧化苦參堿可有效改善UUO大鼠腎臟纖維化。其機制可能是通過下調TGFβ1和α-SMA的表達，從而抑制腎小管上皮細胞轉分化減少ECM的沉積，延緩腎間質纖維化。

2.1.2川芎 陸敏等[11]研究發現川芎嗪可通過降低腎組織中TGF-β1含量及恢復由于降解減少的Smad7以及其轉錄共抑制因子（SnoN）蛋白水平來阻斷腎間質纖維化的發生與發展。

2.1.3三七 陶氏等[12]采用5/6腎切除大鼠動物模型，結果發現三七的主要有效成分三七總皂苷可抑制腎臟固有細胞表型轉化而起抗腎纖維化作用。

2.1.4杜仲 丁慶余等[13]觀察到杜仲與ARB 類藥物相比，同樣能明顯降低SMA 和FN 的表達，從而改善腎間質纖維化。

2.1.5黃蜀葵花 馮媛等[14]通過實驗證實黃蜀葵花總黃酮對腎間質纖維化大鼠的保護機制為黃葵總黃酮可降低腎組織CTGF和OPN的表達，上調腎組織Smad7和Smad核轉錄共抑制因子SnoN蛋白表達水平。從而有效延緩腎間質纖維化進展。

2.1.6冬蟲夏草 有研究顯示它可在多個環節發揮抗腎間質纖維化的作用。冬蟲夏草能促進體外培養的腎小管細胞增殖，具有強的抗氧化能力。在動物模型上，在切除5/6部分腎臟制備的慢性腎衰竭大鼠模型中，發現冬蟲夏草可以降低其血尿素氮及肌酐水平，且對模型大鼠腎小球肥大有明顯減輕作用，并能明顯減輕腎組織炎癥與細胞外基質的沉積[15]。

2.1.7丹參 林瓊真等[16]在研究丹參對大鼠梗阻性腎間質纖維化的保護作用時發現，實驗組α-SMA的表達明顯減少，說明丹參可通過抑制腎小管間質細胞向肌成纖維細胞轉化，從而起到延緩腎間質纖維化的作用?；颊唛L期使用大劑量丹參治療，可能對腎間質纖維化病變有一定的療效。

2.2中藥復方抗腎間質纖維化的研究 近年來對中醫藥治療腎間質纖維化進行了大量的研究，基礎實驗和初步臨床研究均取得了較為樂觀的研究結果，許多研究已經深入分子水平17]。進一步深入研究中藥治療腎間質纖維化的發病機制，篩選有效藥物，將會為臨床治療腎間質纖維化開辟一條嶄新的途徑。中藥復方是中醫的精華所在，是臨床上最主要、最有效的中醫方法，是中醫臨床整體辨證論治的產物。中藥復方的療效獨特，集中體現了中醫藥理論的精華，是中醫臨床應用最主要的手段，也是中醫藥研究的重點方向[18]。辨證論治是中醫學的精髓，是中醫理論在臨床上實踐的具體應用。辨證是指分析和辨別疾病的\"證\"，是診斷和鑒別診斷的過程。論治是確立該證治療法則和具體用藥。中醫學中的\"證\"能夠在一定程度上反映疾病在發展過程中某一階段病理變化的本質。辨證是論治的前提，正確的辨證是中醫臨床取得療效和中醫臨床研究成功的關鍵。復方之所以有效在于它體現了中醫對病的\"證\"的正確把握。

2.2.1腎康注射液，喬穎進等[19]采用細胞學實驗及動物實驗研究，證實腎康注射液可能通過下調TGF-β1、CTGF高表達而抑制ECM合成，下調纖溶酶原激活物抑制劑-1，金屬蛋白酶組織抑制劑-1高表達而促進ECM降解，從而起到拮抗腎間質纖維化及改善腎功能的作用。

2.2.2腎衰瀉濁丸[20]能改善腎小管-間質病理變化，減少腎間質纖維化面積；降低TGF-β1、Smad2/3的表達。推測腎衰瀉濁丸可能是通過下調TGF-β1及Smad2/3的表達，從而抑制了TGF-β1信號向細胞核內轉導的通路，這可能是其延緩腎間質纖維化進展的機制之一。

2.2.3蟲草腎茶顆粒：馬曉鵬等[21]利用動物實驗研究發現蟲草腎茶顆粒可以部分降低單側輸尿管結扎引起的腎組織NF-κb的高表達，明顯下調CTGF 表達水平，從而部分抑制腎間質纖維化的發生發張，以此達到保護腎臟功能的作用。腎衰泄濁湯：晏氏等[22，23]采用UUO模型大鼠，觀察腎衰泄濁湯（生黃芪、生大黃、丹參、巴戟天、蒲公英、槐花、生牡蠣等）在對腎間質纖維化大鼠腎組織骨形態蛋白-7（BMP-7）、α-SMA、TGFβ1等蛋白的調節作用時，發現術后第7d、第14d中藥各組大鼠BMP7比假手術組減弱，但比模型組增強；而α-SMA、TGFβ1則相反，且BMP7與α-SMA、TGFβ1呈明顯負相關。說明該方可能是通過誘導BMP7的表達，抑制α-SMA、TGFβ1的表達，來減輕腎間質纖維化。

2.2.4溫陽活血方：胡氏等[24]用UUO大鼠模型研究發現，溫陽活血方（ 桃仁、紅花、肉蓯蓉、仙靈脾、牡丹皮等）治療組大鼠的腎間質內炎細胞浸潤，腎小管上皮細胞變性萎縮的程度與間質纖維化范圍比模型組輕；治療組大鼠腎組織內TGFβ1 的表達較模型組明顯減少，Smad7的表達也明顯增強。說明該方可通過促進Smad7表達、抑制TGFβ1的表達來阻抑腎間質纖維化的發生發展。

3討論

各種原因引起的慢性腎臟病均可伴有不同程度的腎功能損害。而腎間質纖維化的嚴重程度與腎功能惡化呈一定的相關性。因此，抗腎間質纖維化的治療，對于延緩腎功衰竭進展具有深遠意義。腎纖維化的發病機制錯綜復雜，是一個相互影響、相互作用的網絡，對某一單獨環節的切斷尚難達到理想的治療效果。目前中藥抗腎纖維化實驗研究雖已取得了一定進展，部分揭示了中藥在防治腎纖維化方面的巨大潛力，在防治腎間質纖維化的領域中日益突顯其強大的優勢。因此應用中醫藥對抗腎間質纖維化的治療，對于延緩腎功衰竭進展具有深遠的意義。筆者認為，未來研究應找準切入點，緊密將中醫藥理論與現代先進的科學研究方法相結合，會更有力的防治腎間質纖維化，為防治慢性腎臟病及其并發癥開啟新的新篇章。

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編輯/康潔