大黃對急性應激性胃腸黏膜病變的藥理作用機制研究

張曉紅

[摘要] 目的 探討大黃對重型顱腦損傷后應激性胃腸黏膜病變的預防作用。 方法 45只大鼠隨機均分為三組：A組行假手術；B組制備重型顱腦損傷模型；C組造模后大黃灌胃。 結果 造模24 h后，B、C組神經損害程度接近，但均低于A組（P<0.05）；相較B組，C組胃黏膜血流更高、胃黏膜潰瘍指數更低（P<0.05），血清胃泌素更高，組織CAT、SOD水平更高，血清AST更低（P<0.05）。潰瘍指數與胃黏膜血流、血清胃泌素、組織CAT、SOD負相關，與血清AST正相關。 結論 大黃有助于預防急性應激性胃腸黏膜潰瘍。

[關鍵詞] 大黃；急性應激性潰瘍；胃泌素；重型顱腦損傷；藥理學

[中圖分類號] R285 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）15-0011-03

[Abstract] Objective To investigate the preventive influence of rhubarb on severe head injury after stress gastrointestinal mucosa lesion. Methods All 45 adult rats were randomly divided into three groups： group A was did sham operation； group B made preparation model of severe traumatic brain injury； group C underwent gavage of rhubarb powder suspension after model. Results After 24 h modeling， neural damage degree of group B， C was close （P>0.05）， but was significantly lower than group A （P<0.05）； compared with group B， 24 h after gastric mucosal blood flow in group C was significantly higher， gastric mucosal ulcer index was significantly lower （P<0.05）； compared with group B， gastric mucosal blood flow in group C was higher， serum gastrin was higher， tissue CAT， serum SOD were significantly higher， AST were significantly lower （P<0.05）. UI were negatively correlated to ogastric mucosal blood flow， serum gastrin， tissue CAT， SOD， and positively correlated with serum AST （P<0.05）. Conclusion Rhubarb can help prevent acute stress gastrointestinal mucosa ulcer.

[Key words] Rhubarb； Acute stress ulcer； Gastrin； Severe craniocerebral injury； Pharmacology

顱腦損傷致死率極高，而顱腦損傷后急性應激性胃腸黏膜病變是患者主要死亡因素之一，且其發生率高達91%，多因胃黏膜微循環障礙引起[1]，故臨床認為需積極預防該并發癥。大黃為傳統中草藥，醫學典籍指出其有下淤血、蕩滌腸胃等功效，既往藥理學研究指出其主要作用為胃腸道，有促進消化、改善胃黏膜血流灌注等作用[2]，可能有助于急性應激性胃腸黏膜病變的預防。基于此，本研究以雄性SD大鼠為對象，應用Feeney自由落體法制備模型，探討了大黃對該并發癥的預防作用及可能的預防機制，現報道如下。

1 材料與方法

1.1實驗材料

實驗動物為雄性SD大鼠，購自華中科技大學同濟醫學院，共45只，體質量（252±19）g，行隨機數字表法分為三組。藥劑主要為大黃粉，由華中科技大學同濟醫學院提供，以生理鹽水混合，制備大黃懸濁液，濃度50 g/L。其他試劑還包括SOD、CAT、AST、125碘125-胃泌素試劑盒，均由南京建成生物工程研究所提供。主要儀器：超薄切片機（瑞典）、恒溫水浴鍋（天津泰斯特）、分光光度計（上海第三儀器）、激光血流儀（上海安亭）等。本研究開展時間為2014年12月。

1.2 實驗方法

1.2.1 造模方法 所有大鼠行顱骨開窗術，骨窗中心位于中線旁1 mm處，直徑5 mm，術后保持硬膜完整；術后B、C組參考Feeney等設計的方案，行自由落體法制備重型顱腦損傷模型，沖擊力1000 g·cm；結束后所有大鼠行骨窗封閉術。C組在手術完畢后予大黃懸濁液10 mL/kg灌胃。

1.2.2 檢測指標 造模24 h后，檢測如下指標：①NSS評分；②應用激光血流儀檢測胃賁門、幽門前后壁胃黏膜血流，取均值作為胃黏膜血流；③取胃組織，剪開、展平，HE染色后測量潰瘍區長寬，計算潰瘍指數；④取胃組織，制備勻漿液，離心后取上清，檢測SOD及CAT水平；⑤采血分離血清，檢測血清胃泌素及AST水平。

1.3 統計學方法

應用SPSS19.0處理數據，計量資料均采用（x±s）表示，多組對比行F檢驗，并進一步行兩組間SNK-q檢驗，相關性分析采用Pearson分析。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 大鼠NSS評分變化

造模24 h后，A組NSS評分（20.4±1.6）分，明顯高于B組（14.6±1.6）分、C組（14.7±0.9）分（q=5.345、4.726；P<0.01），且B組、C組差異無統計學意義（q=0.451；P>0.05）。提示顱腦損傷后應用大黃并不會改善大鼠神經功能缺損。

2.2 大鼠胃黏膜血流、UI變化

造模24 h后，A組胃黏膜血流明顯高于B、C組（P<0.05），且C組此指標明顯高于B組（P<0.05）；造模24 h后，A組胃黏膜UI明顯低于B、C組（P<0.05），且C組此指標明顯低于B組（P<0.05）。見表1。提示大黃有助于預防急性應激性胃腸黏膜病變。相關性分析顯示UI與胃黏膜血流呈負相關（r=-0.382，P<0.05）。

2.3 大鼠血清胃泌素及AST水平變化

造模24 h后，A組胃泌素水平明顯高于B、C兩組（P<0.05），且C組此指標明顯高于B組（P<0.05）；造模24 h后，A組AST水平明顯低于B、C兩組（P<0.05），且C組此指標明顯低于B組（P<0.05）。見表2。提示大黃有助于抑制胃泌素下降及AST上升。相關性分析顯示UI與血清胃泌素水平呈負相關（r=-0.512，P<0.05）、與血清AST呈正相關（r=0.531，P<0.05）。

2.4 大鼠組織CAT及SOD水平變化

造模24 h后，A組CAT及SOD水平均明顯高于B、C兩組（P<0.05），且C組上述指標明顯高于B組（P<0.05）。見表3。提示大黃有助于抑制CAT及SOD異常下降。相關性分析顯示UI與組織CAT及SOD水平呈負相關（r=-0.622、-0.581，P<0.05）。

3 討論

急性應激性胃腸黏膜病變是重型顱腦損傷后常見并發癥，與創傷所致機體強烈應激有關[3，4]。此應激反應有助于增強機體抗損傷能力，但可能會損傷其他功能，如藍斑-交感-腎上腺髓質系統在創傷后迅速反應，可通過強化中樞神經系統情緒反應，且可通過提升外周血兒茶酚胺濃度穩定血氧循環功能；然而其亦可收縮胃及十二指腸血管，使組織供血量極具下降，影響胃黏膜微循環[5]。

本研究首先顯示模型組大鼠胃黏膜血流較A組均明顯更低，且證實胃黏膜血流與潰瘍指數存在明顯負相關性，這說明胃黏膜微循環受到影響后，能夠促進胃潰瘍的發生及發展。其機制可能在于：胃黏膜缺血，使上皮能量及氧供不足，碳酸氫鹽及黏液生成量下降，從而導致胃腸道屏障受到破壞，引發并促進潰瘍的發生及發展。

本研究同時顯示，C組行大黃灌胃，造模24 h后胃黏膜血流顯著高于B組，潰瘍指數也相應更低，這說明大黃對急性應激性胃腸黏膜病變有一定預防作用。結合本研究及其他學者研究結果，可以將大黃的預防機制歸納為以下幾點：①直接發揮對胃腸道的保護作用。本研究結果顯示大黃有助于改善胃黏膜血流灌注，其他研究還指出大黃有助于提高胃腸黏膜pH、促進平滑肌活動、抑制胃蛋白酶等[6，7]，上述作用均可降低胃液游離酸濃度、降低炎癥反應。而上述作用均與大黃的依賴性舒張血管有關，大黃能夠抑制細胞膜Na+及K+-ATP酶活性，進而使血漿滲透壓上升、舒張血管。②大黃有助于消除氧自由基，從而間接作用影響胃潰瘍。本研究結果顯示大黃可顯著增強大鼠血清SPD、CAT水平，表明C組大鼠體內過氧化脂質含量更低，提示大黃有助于抑制脂肪氧合酶活性，C組AST水平較B組低，也可證實此論點。既往針對其他類型胃潰瘍的研究指出，氧自由基對其發生與發展有一定促進作用[8-10]，考慮到此類疾病癥狀的相似性，能夠推測氧自由基對急性應激性胃腸黏膜病變亦有促進作用，同時結合本研究結果，能夠說明大黃有消除多種活性氧的作用，從而減少自由基的形成，防治應激性胃潰瘍。③創傷應激可導致大鼠血清胃泌素水平下降，且此下降趨勢隨潰瘍指數的增加而增加，這可能是因為創傷應激導致迷走神經系統受到抑制，胃泌素合成與釋放下降，使得對胃黏膜的保護功能下降，這在陳建章等的研究中有直接反映[11，12]。而大黃則能夠有效提升顱腦損傷大鼠血清胃泌素水平，從而預防應激性胃腸黏膜病變。

由此可以認為，大黃確能夠預防急性應激性胃腸黏膜病變，另有部分研究還直接將大黃或相關制劑應用至臨床，也表明其有助于保護胃腸功能，如周巖等[13]認為其有助于預防胃腸功能衰竭，萬兵等[14]還指出其對同屬消化系統的胰腺有一定保護作用，并探討了其對IL-6、CRP的影響，表明其還能有效抗炎。上述研究結論的藥理學機制可能與本例基本一致，可以因此推測大黃對預防人體急性應激性胃腸黏膜病變亦有一定作用，值得臨床關注。

總之，大黃有助于預防急性應激性胃腸黏膜病變，但對其病理作用機制尚處于推斷階段，僅認為大黃可能通過改善胃黏膜血流灌注、消除氧自由基、提升胃泌素水平來實現對該并發癥的預防。

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（收稿日期：2015-03-23）