線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作1例

北京大學深圳醫院神經內科 （廣東 深圳 518000）

陳旭輝 吳 軍 陳涓涓 林凱華

·頭頸疾病·

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作1例

北京大學深圳醫院神經內科 （廣東 深圳 518000）

陳旭輝 吳 軍 陳涓涓 林凱華

線粒體腦肌病；卒中樣發作；影像學；肌肉病理學

1 病例介紹

現病史：患者，女性，39歲，以“發作性四肢抽搐、神志不清2月，加重半天余”急診入院。患者2月前在睡眠中突發四肢抽搐，表現為四肢強直，頭部轉向右側，雙眼眼球上翻，呼吸急促，歷時約5分鐘后四肢抽搐緩解，2小時內共約發作10次，送至當地醫院急診科，予“地西泮、咪達唑侖、魯米那”等治療，并行氣管插管、呼吸機輔助呼吸等治療，查頭顱CT提示“左側基底節區軟化灶”，查頭顱MR發現顱內多發病灶，自身抗體提示多項抗體陽性，考慮診斷為：結締組織病，出院后堅持口服“丙戊酸鈉緩釋片0.5 bid”。4月13日患者在睡眠中再次反復出現四肢抽搐及意識障礙，同樣予氣管插管、呼吸機輔助呼吸、“丙戊酸鈉、魯米那”抗癲癇、“哌拉西林/他唑巴坦”抗感染治療，復查頭顱MR提示“雙側額頂葉病灶較前增多，左側基底節區、左側小腦半球病灶較前縮小”，并診斷為：系統性紅斑狼瘡？干燥綜合征？出院后服藥抗癲癇治療。昨天晚上23時許患者在睡眠中再次反復出現四肢抽搐伴意識障礙，尿失禁一次，6小時后送至我院急診科，在急診科就診期間仍有發作，予“魯米那”肌肉注射等治療，癥狀未完全控制，擬“癲癇，結締組織病”收入我科。

既往史：出生時曾經使用產鉗、有臍帶繞頸。7歲左右出現癲癇大發作，每2～3個月發作一次，嚴重時每周發作三次，9歲開始口服中藥治療后未再發作，11歲左右停藥后未再發作。

入院查體：T：37.0℃，P：90次/分，R：19次/分，BP：120/69mmHg，心肺聽診無異常，全腹無壓痛及反跳痛，雙下肢無浮腫。專科查體：神清語明，高級皮層功能檢查未見異常，雙側瞳孔等圓等大，對光反射靈敏，眼球活動正常，無復視，未見眼震。雙側額紋及鼻唇溝對稱，口角無歪斜，伸舌居中，未見舌肌萎縮及震顫，咽反射存在。四肢肌力5級，肌張力及腱反射正常，病理征未引出。雙側指鼻試驗、快速輪替試驗及跟膝脛試驗穩準，步態及昂伯征不能配合。全身深、淺感覺無異常。頸無抵抗，克氏征、布氏征陰性。

實驗室檢查：腦脊液常規示白細胞計數0×10-6,腦脊液生化示總蛋白29.7mg/dL，葡萄糖4.68mmol/ L，氯化物121.2mmol/L，ANCA+ACA+ENA+ANA定性+dsDNA示：抗核抗體(ANA)滴度陽性(1：100)，抗SSA抗體陽性(+++)，其余陰性；彩超：肝膽胰脾、泌尿系彩超、甲狀腺及甲狀旁腺、心臟彩超均未見異常；電生理檢查：神經傳導速度、腦干聽覺誘發電位、未見明顯異常，視覺誘發電位示雙側視覺通路受損；乳酸活動試驗：靜止狀態下測血乳酸5.76mmol/L；運動10分鐘后復查血乳酸：6.00mmol/L；腦電圖：中度異常。經治療后復查腦電圖：界限性腦電圖。

影像學檢查：

頭部MRI示：1.雙側額、頂葉大片異常信號，多考慮腦炎可能，請結合臨床。2.雙側基底節區變性灶。

頭部MRI+增強：1.雙側額、顳、頂葉及左側小腦異常信號影，較前范圍縮小。2.雙側基底節區變性灶，較前相仿。

頭部MRS檢查：1.雙側額、頂葉大片異常信號，MRS雙側額葉區域乳酸峰明顯倒置，NAA/Cho值減。2.雙側基底節區變性灶。

肌肉活檢(圖1、2)：光鏡所見：肌束分界尚清，局灶肌束膜內脂肪組織增生，個別肌纖維變性伴少數炎性細胞浸潤，血管、神經、肌梭等分別無明顯異常，肌纖維大小較一致，可見個別不透明肌纖維及明顯壞死肌纖維，未見再生肌纖維，未見小角狀肌纖維；核內移＜3%，未見中心核、核聚集及鏈狀核，未見肌纖維分裂、肌纖維空泡、中央軸空、肌漿塊等。病理診斷：組織化學及特殊染色：1、MGT：可見較典型破碎紅纖維(RRF)，未見桿狀體、細胞漿小體、邊緣空泡及靶狀纖維等。2、NADH-TR：個別肌纖維見肌膜下深染，未見中央軸空及靶狀纖維等改變。3、SDH：個別肌纖維見肌膜下深染，肌間血管未見管壁深染(SSV現象)，未見管狀及中央軸空等；4、COX：偶可見陰性染色肌纖維；5、PAS：未見糖原貯積。6、ORO(油紅O染色)：未見脂質貯積。免疫組織化學：Dystrophin-N(+)、Dystrophin-R(+)、Dystrophin-C(+)。診斷意見：(左側股外側肌)結合臨床可符合線粒體肌病骨骼肌病理改變。

治療經過：患者入院后給予清除自由基、抗癲癇等對癥治療后，患者無再發意識不清、肢體抽搐，并給予甲鈷胺、維生素B1、輔酶Q10、ATP等治療后，患者疲乏狀態經控制，并明顯好轉出院。

圖1-2 光鏡所見：肌束分界尚清，局灶肌束膜內脂肪組織增生，個別肌纖維變性伴少數炎性細胞浸潤，組織化學及特殊染色：MGT：可見較典型破碎紅纖維（RRF），未見桿狀體、細胞漿小體、邊緣空泡及靶狀纖維等。

2 討 論

線粒體腦肌病是線粒體功能障礙導致的一種疾病，該病可以表現為先天遺傳，也可以有后天獲得，當疾病主要侵犯患者骨骼肌時，就成為線粒體肌病，若同時影響患者中樞神經系統，就稱作線粒體腦肌病。現在主要分為以下四型：慢性進行性外眼肌癱瘓(CPEO)、Kearns－Sayre綜合征、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(MELAS)、陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維(MERRF)[1]。這幾種綜合征對腦部產生不同程度的損害，其中以MELAS最為顯著。

1984年Pavlakis等[2]首先報道了MELAS綜合征，是以酸中毒、卒中樣發作為主要表現。目前臨床仍沿用Hirano and Pavlakis提出的MELAS診斷標準：①40歲以前的卒中樣發作；②表現為抽搐或癡呆或兩者兼備的腦病；③高乳酸血癥或破碎紅纖維或兩者兼備。MELAS綜合征臨床表現復雜多樣，可出現多系統器官受累，除卒中樣發作外，可出現肌病，表現為肌無力、疲乏或肌痛。其他的癥狀包括：癡呆、眼瞼下垂、眼外肌麻痹、共濟失調、周期性腦病、視聽障礙、性早熟、甲狀腺功能低下、肥厚或擴張型心肌病、心律失常、多毛和身材矮小等[3-5]。本病例患者以酸中毒及卒中樣發作為主要表現，患者主要表現為自兒童期開始反復出現癲癇發作，未見智能的減退以及其他系統疾病。

MELAS的影像學表現具有以下特點：(1)病變部位：所有病變均特征性地分布在一側或兩側頂枕顳葉皮質及皮質下白質。(2)病變形態：呈腦回樣分布，病變的范圍不符合血管分布，急性期可見腦回腫脹，腦溝變淺。恢復期可見皮質典型層樣壞死和局部腦萎縮。(3)信號改變：所有病變急性期主要表現為長T1 T2信號，亞急性期和慢性期可見皮層信號不均，呈分層樣改變，在T1加權最明顯，提示皮層夾層樣壞死。DWI 急性期可見相應部位的高信號，而陳舊病變則無異常改變。(4)增強掃描均無強化。磁共振波譜分析(magneticresonance spectroscopy, MRS)有助于鑒別診斷。乳酸是葡萄糖無氧酵解的產物,是細胞能量代謝缺乏的指標。1H-MRS譜線出現乳酸峰可作為線粒體腦肌病的一個特征性表現,并可同時用于評價患者腦缺氧的程度。本病例的影像學改變呈特征性改變，可見雙側額、頂葉見大片狀及斑片狀稍長T1長T2信號，Flair、DWI及ADC呈高信號，雙側基底節區見斑片狀長T1長T2信號，Flair、DWI及ADC呈高信號，增強掃描未見強化。MRS檢查同時提示雙側額、頂葉區域乳酸峰明顯倒置，右側區域乳酸峰較左側明顯增高；雙側額葉相應區域NAA峰減低，NAA/Cho值約(0.22-0.65)。符合MELAS的影像學改變。

肌肉活檢在肌肉纖維中發現RRF是確診線粒體腦肌病重要的依據之一。RRF提示肌纖維內大量異常線粒體堆積，是影響線粒體內蛋白質合成的mtDNA 受損害形態學表現，本病例的肌肉活檢結果可見大量RRF，與文獻報道一致。

綜上所述．線粒體腦肌病的臨床癥狀與體征具有多樣性，不存在明顯的特異性，因此在臨床診斷中容易與癲癇、腦卒中以及免疫系統等相關疾病發生誤診，從而耽誤病情的有效控制及治療，因此我們認為在線粒體疾病的臨床診斷中，應匯合各種檢查手段(如MRI、MRS、肌肉活檢甚至基因檢測)，綜合分析相關檢查結果，從而提高對線粒體腦肌病的診斷率的目的，為臨床治療提供可靠的參考依據。

[1] 賈建平,神經病學.第6版.北京;人民衛生出版社,2012,380-390.

[2] Pavlakis SG，Phillips PC，Dimauros，et a1．Mitochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke like episodes(MELAS):a distinctive clinical syndrome[J]．Ann Neurol，1984，16：481．488．

[3] 方方,馬祎楠,王曉慧,等.線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發作綜合征的臨床特征及遺傳學研究[J],中國循證兒科雜志,2008 3(3):69-176.

[4] Goto Y，Nonaka J，Horai S.A mutation in the tRNA (Leu)(UUR) gene assoc iation with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomypathies[J]．Nature,1990,348(6302):651-653.

[5] 吳曄,趙暉,姜玉武,等.兒童MELAS 綜合征臨床及分子遺傳學特點分析[J].中國實用兒科雜志,2004,19(7):403-405.

[6] 鐘玉敏,朱銘,陳樹寶,等.永存第五對主動脈弓[J].罕少疾病雜志,2000, 7(1)：1-2.

[7] 王成林,林貴.罕見病少見病的診斷與治療 [M].北京:人民衛生出版社, 1999.215-216.

R651.1

D

10.3969/j.issn.1009-3257.2015.04.004

2015-07-08

陳旭輝，男，神經病學專業,主治醫師,主要研究方向：腦血管疾病及神經系統變性疾病等

吳 軍