65例大骨齡中樞性性早熟女童身高的干預研究

毛順峰，馮俊杰

(浙江嘉興市第一醫院，浙江 嘉興314000)

65例大骨齡中樞性性早熟女童身高的干預研究

毛順峰，馮俊杰

(浙江嘉興市第一醫院，浙江 嘉興314000)

目的 評價促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)和生長激素(rhGH)聯合用藥與單純使用GnRHa治療大骨齡特發性中樞性性早熟(CPP)的療效。方法 收集2010年1月至2013年1月期間在嘉興市第一醫院就診的中樞性性早熟女童65例。根據用藥不同，將納入患者分為試驗組(GnRHa和rhGH聯用)32例和對照組(GnRHa單用)33例，兩組患兒年齡、骨齡及身高等相比，差異無統計學意義。觀察治療后身高、骨齡和預測成年身高(PAH)。結果 治療后試驗組身高和預測成年身高均高于對照組，差異均有統計學差異(t值分別為3.009和4.813，均P<0.05)，骨齡無統計學差異(t=1.138，P>0.05)。試驗組根據實際年齡計算的身高標準差積分(Ht-SDSCA)較治療前無明顯改變；而根據骨齡計算的身高標準差分值(Ht-SDSBA)在治療后的9個月(t=-7.436，P<0.05)，12個月(t=-13.663，P<0.01)較治療前顯著增高。結論 研究提示，GnRHa和rhGH聯合使用比單用GnRHa能更好的改善大骨齡特發性中樞性性早熟患兒的身高以及預測成年身高。

中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；生長激素；臨床研究

性早熟是指男童9歲前、女童8歲前出現第二性征，按發病機理和臨床表現的不同分為中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)和外周性性早熟[1]。中樞性性早熟(CPP)又稱為促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性性早熟，是源于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)過早啟動，提前分泌GnRH，激活性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以致性腺發育，進而引起內、外生殖器發育和第二性征呈現[2]。本病臨床以女童多見(占69%～98%)，女童發病率明顯高于男童[3]。

中樞性性早熟主要影響兒童的成年身高及心理健康，近年來本病發病率顯著增加，愈來愈為社會和家庭所關注，其治療研究也成為兒科學研究的熱點。80年代早期，臨床上治療CPP就開始應用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)。GnRHa能有效減緩骨齡(BA)發展速度，改善患兒的預期身高，因此被普遍認為是國際上治療CPP的首選藥物。然而，但是有專家認為，大骨齡的CPP患兒，生長潛力已很有限，單用GnRHa治療，生長速度會更慢，因此對其最終身高無明顯改善。為了解決在治療CPP同時生長速度減慢這一問題，國際上采用的方案就是GnRHa和生長激素(rhGH)聯合應用。但該療法對于身高改善的療效及遠期影響的相關臨床研究較少，為此，本研究對在浙江嘉興市第一醫院就診的中樞性性早熟女童的治療進行了回顧性分析，觀察GnRHa和rhGH聯用以及單用GnRHa對中樞性性早熟女童的療效。

1 資料與方法

1.1 納入情況

收集2010年1月至2013年1月期間在嘉興市第一醫院就診的中樞性性早熟女童65例，就診時的主訴絕大部分為乳房增大有觸痛，均尚未呈現月經初潮。根據用藥不同，將納入患者分為試驗組(GnRHa和rhGH聯用)32例和對照組(GnRHa單用)33例，兩組患病女童來本院就診時年齡、骨齡及身高等差異無統計學意義。

1.2 納入標準

8歲以前出現明顯第二性征，用短效曲普瑞林2.5μg/kg，最多達100μg；骨齡超越年齡1年或1年以上；垂體MRI無異常；血清促性腺激素水平升高至青春期水平，GnRH激發試驗結果用免疫化學發光法(ICMA)測定，LH峰值>5.0IU/L或LH/FSH>0.6。

1.3 排除標準

長骨骨骺已閉合者；身體狀況較差，患有各種急性慢性疾病者；有明顯器質性疾病和骨骼生長發育障礙者；有嚴重的心理情緒問題以及飲食不佳者。

1.4 給藥方法

聯合用藥組：促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)首次劑量為100μg/kg，皮下注射，之后每4周1次，劑量為每次60～90μg/kg，同時加用重組人生長激素(rhGH)，治療劑量每周0.3mg/kg，用法為每天1次，睡前半小時皮下注射，注射部位為臍周、大腿外側和上臂外側。單用組：GnRHa用法與劑量與聯用組相同，首次劑量也為100μg/kg，皮下注射，之后每4周1次，劑量為每次60～90μg/kg，兩組患兒治療時間均不少于12個月。

1.5 觀察指標

由專人專用量具測量身高(HT)，計算△H(身高的增長值)，測身高3次，取其均值。每半年復查骨齡(BA)1次，同時給予預測成年身高(PAH)1次。

1.6 知情同意

上述治療均告知患兒家長，遵守“知情同意、自愿參加”的原則。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

試驗組女童發病年齡(7.03±0.41)歲，乳房Tanner分期為B2～B3期，開始治療時年齡(8.38±0.45)歲，骨齡(10.48±0.45)歲，身高(129.34±4.12)cm。對照組女童發病年齡(6.52±0.43)歲，開始治療時年齡(8.28±0.43)歲，骨齡(10.35±0.43)歲，身高(128.67±4.13)cm，兩組治療療程分別為(1.52±0.42)年和(1.57±0.45)年。各項指標經統計學檢驗差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.2 組內療效比較

試驗組和對照組治療后身高、骨齡和預測成年身高數值均大于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。提示單用GnRHa和GnRHa、rhGH聯合用藥均能改善患兒預測成年身高。見表1、表2。

2.3 組間療效比較

兩組患兒治療前身高和骨齡差異無統計學意義(t=0.655，P>0.05)。治療后試驗組患兒的身高與對照組患兒的身高改變有統計學差異(t=3.009，P<0.05)，骨齡的改變無統計學差異(t=1.138，P>0.05)，試驗組GnRHa和rhGH聯合用藥使患兒身高改善更加顯著。

兩組患兒的預測成年身高在治療前無統計學意義(t=-1.594，P>0.05)，治療后試驗組患兒的預測成年身高與對照組患兒的預測成年身高治療后較治療前均有增加，治療后預測成年身高改變差異有統計學意義(t=4.813，P<0.05)，提示GnRHa和rhGH聯合用藥對患兒預測成年身高方面改善更加顯著。見表3。

2.4 試驗組治療療程及身高相關指標

患兒接受聯合治療后，根據實際年齡(CA)計算的身高標準差積分(Ht-SDSCA)較治療前無明顯改變；而根據骨齡計算的身高標準差分值(Ht-SDSBA)在治療后的9個月(t=-7.436，P<0.05)，12個月(t=-13.663，P<0.01)時較治療前顯著增加。見表4。

表1 試驗組治療前后情況

表2 對照組治療前后情況

表3 組間療效比較

表4 試驗組治療前后身高相關指標情況

注：*P<0.05；**P<0.01。

3 討論

3.1 中樞性性早熟與促性腺激素釋放激素類似物

中樞性性早熟是常見的兒童內分泌疾病，而中樞性性早熟治療的核心是改善患兒的最終成年身高。GnRHa比天然GnRH半衰期長，對垂體中GnRH受體的親和力顯著增加，能持續作用于受體，產生HPG軸抑制作用，使HPGA分泌FH，FSH的水平降低至青春期前狀態[4-6]。激素水平下降，乳房發育等性征消退，并且有效地延緩骨齡進展，防止骨骺過早融合，有利于改善患兒的最終身高。然而，GnRHa治療CPP在抑制性腺軸的同時也抑制了生長，骨齡進展減慢的同時也出現生長速度的減慢，部分患兒在治療中因生長速度過度減慢而不能有效改善成年身高，甚至低于開始治療時的預測成年身高[7]。

3.2 促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長激素聯合使用治療中樞性性早熟的效果

鑒于早期對GnRHa治療過程中促生長激素軸有關成分改變的研究結果，有專家提出在GnRHa治療過程中聯用rhGH以克服生長過度減速對GnRHa治療療效的負性影響，從而改善GnRHa的治療效果。從20世紀90年代中期，國外開始聯用GnRHa和thGH治療性早熟。研究結果提示，rhGH能有效加強GnRHa改善預測成年終身高的療效[8]；且聯用rhGH治療對下丘腦-垂體-性腺軸功能的抑制效應與單用GnRHa治療并沒有差異，藥物劑量替代的rhGH使用，也不影響接受GnRHa治療的性早熟患兒的骨齡進展，糖代謝(糖耐量試驗)及甲狀腺功能亦無改變[9]。對于卵巢大小的影響也與單用GnRHa無差異，亦無卵巢囊腫的發生[10]。

綜上所述，本研究結果提示，GnRHa和rhGH聯合使用比單用GnRHa能更好的改善患者的身高以及預測成年身高。對于骨齡進展迅速，預測成年身高較遺傳靶身高有較大差距的患兒，可以考慮早期聯合使用rhGH可縮短療程。但是，決定最終成年身高的因素有很多，并且鑒于治療時間所限，搜集的患兒病例數較少，觀察時間相對不足，無法隨訪至患兒的最終身高。期待更多相關臨床研究報道。

[1]Kim E Y,Lee M I.Psychosocial aspects in girls with idiopathic precocious puberty[J].Psychiatry Investig,2012,9(1):25-28.

[2]Assa A，Weiss M，Aharoni D，etal. Evaluation of bone density in girls with precocious and early puberty during treabnent with GnRH agonist[J].J Pediatr Endocrinol Metab,2011,24 (7-8 ):505-510.

[3]De Vries L,Phillip M.Pelvic ultrasound examination in girls with precocious puberty is a useful adjunct in gonadotrophin-releasing hormone analogue therapy monitoring[J]. Clin Endocrinol(Oxf),2011,75(3):372-377.

[4]中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性(真性)性早熟診治指南[J].中華兒科雜志,2007,45(6):426-427.

[5]Carel J C,Eugster E A,Rogol A,etal.Consensus Statement on the Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children[J].Pediatrics,2009,123(4):e752-e762.

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[7]孫小妹,吳瑾,楊凡,等.聯合應用促性腺激素釋放激素類似物和生長激素治療女童特發性中樞性性早熟的療效觀察[J].中國兒童保健雜志,2012,20(8):731-734.38

[8]Magon N.Gonadotropin releasing hormone agonists: Expanding vistas[J].Indian J Endocrinol Metab，2011,15(4):261-267.

[9]Lazar L,Phillip M.Gonadotropin-Releasing Hormone Agonists and Sexual Growth in Precocious, Early,and Normal Puberty[M]//Preedy V R.Handbook of Growth and Growth Monitoring in Health and Disease.Springer New York, 2012:1181-1198.

[10]Tagcilar M E，Bilir P，Akinci A，etal. The effect of gonadotropinreleasing hormone analog treatment (leuprolide) on body fat distribution in idiopathic central precocious puberty[J]. Turk J Pediatr,2011,53(1):27-33.

[專業責任編輯：古桂雄]

Intervention study on height of 65 girls with big bone age of idiopathic central precocious puberty

MAO Shun-feng, FENG Jun-jie

(ZhejiangJiaxingFirstHospital,ZhejiangJiaxing314000,China)

Objective To observe the curative effect of combined using GnRHa and rhGH in treating big bone age of idiopathic central precocious puberty (CPP) and that of single GnRHa. Methods Totally 65 girls with CPP treated in Zhejiang Jiaxing First Hospital were selected from January 2010 to January 2013. They were divided into experimental group (combined using of GnRHa and rhGH, n=32) and control group (single GnRHa, n=33). There was no significant difference in age, bone age and height between two groups. The height, bone age and predicted adult height (PAH) were observed. Results After treatment, height and PAH in the experimental group were higher than those in the control group, and the differences were significant (tvalue was 3.009 and 4.813, respectively, bothP<0.05). There was no significant difference in bone age (t=1.138,P>0.05). In the experimental group Ht-SDSCAcalculated according to actual age was not remarkably different after treatment, but Ht-SDSBAcalculated according to bone age was significantly higher at 9 month and 12 month after treatment (tvalue was -7.436 and -13.663, respectively, bothP<0.01). Conclusion Combination therapy with GnRHa and rhGH can significantly improve the height and PAH in girls with big bone age of idiopathic CPP.

central precocious puberty (CPP); GnRHa; rhGH; clinical research

2014-10-20

毛順峰(1981-)男，主治醫生，主要從事小兒內科疾病的診療工作。

馮俊杰，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.031

R725.8

A

1673-5293(2015)02-0261-03