不同劑量PS治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究

王昌燕，裴懷騰，余曉娟

(西電集團醫院新生兒科，陜西 西安710077)

不同劑量PS治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床研究

王昌燕，裴懷騰，余曉娟

(西電集團醫院新生兒科，陜西 西安710077)

目的 比較不同劑量牛肺表面活性物質(PS)治療新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的療效。方法 選擇2009年1月至2014年9月西電集團醫院新生兒科收治的44例NRDS患兒，隨機分為3組，均予國產牛肺表面活性物質治療，首劑大劑量組100mg/kg為15例，中劑量組70mg/kg為14例，小劑量組40mg/kg為15例。比較3組的動脈血氧分壓(PaO2)、肺泡動脈氧分壓差[P(A-a)O2]、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(OI)、用藥后通氣時間、總用氧時間、肺部X線改變及常見并發癥的發生率等。結果 3組患兒治療前一般情況無差異，應用PS治療1h后，PaO2、P(A-a)O2較使用前明顯好轉，且組間比較差異有統計學意義(F值分別為5.752、7.184，均P<0.05)；用藥6h后，各組血氣分析指標均出現顯著改變，大劑量組PaCO2和OI均低于中、小劑量組(F值分別為6.215、8.341，均P<0.05)；用藥12h及24h后X線評分，大劑量組亦明顯優于中、小劑量組(F值分別為8.233、6.865，均P<0.05)。應用PS次數、氧療時間、通氣時間、住院時間、治愈率3組比較差異均有統計學意義(χ2=7.325；F值分別為8.295、4.598、7.155；χ2=5.126，均P<0.05)。各組均無嚴重不良反應發生。結論 用PS治療NRDS時，盡可能滿足首劑≥70mg/kg是安全有效的。

肺表面活性劑；新生兒呼吸窘迫綜合征；新生兒；劑量

肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)是治療新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的重要手段之一，但使用PS劑量在臨床應用中并非完全一致。目前關于PS劑量與療效的相關研究及報道可查閱文獻甚少，本研究旨在探討不同PS劑量在NRDS治療中療效是否存在差異，為臨床合理用藥提供依據。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

選擇2009年1月至2014年9月西電集團醫院新生兒科收治的NRDS患兒44例。NRDS診斷標準參照有關文獻[1-2]，入選標準：胎齡33～40周，入院時間為出生12h之內，排除中/重度窒息、重癥濕肺、胎糞吸入綜合征、宮內感染、急性肺損傷、先天性心臟病、先天性肺發育異常、畸形以及其它各種原因引起的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等疾病。按隨機數字法將研究對象隨機分為大劑量組15例、中劑量組14例與小劑量組15例。本研究均征得患兒家屬知情與同意，并經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 肺表面活性物質制劑與用法

PS制劑選用國產牛肺表面活性物質(每支70mg)。給藥途徑及方法：3組患兒均于診斷NRDS后1h內用藥，按照藥品說明充分復溫溶解后經氣管插管以混懸液形式氣管內給藥，根據說明書首劑應用劑量范圍分為：大劑量組100mg/kg、中劑量組70mg/kg、小劑量組40mg/kg，給藥后復蘇氣囊正壓通氣5min，使藥物在肺內均勻分布，并給予適宜模式的呼吸機輔助通氣。如呼吸窘迫癥狀無明顯緩解或持續加重，則間隔6～12h后按PS首次劑量酌情使用第2劑、第3劑，最多應用3次，72h后不再給藥。用藥后6h內不吸痰，除非有明顯呼吸道阻塞癥狀者。

1.2.2 觀察指標

各組患兒均于治療前及給藥后1h、6h、12h，24h測定動脈血氣指標，包括：酸堿度，碳酸氫根，動脈血氧分壓[arterial oxygen pressure，PaO2(mmHg)]，動脈血二氧化碳分壓[arterial carbon dioxide pressure，PaCO2(mmHg)]，肺泡動脈血氧分壓差[alveolar-arterial oxygen pressure difference，P(A-a)O2(mmHg)]。記錄呼吸機參數，計算氧合指數(oxygenation index，OI)，OI計算公式為：吸入氧分數(inspired oxygen fraction，FiO2)×平均氣道壓(mean airway pressure，MAP)(cmH2O)×100/PaO2(mmHg)；用藥后12h、24h床邊胸部X線(X-ray)片評分了解肺部情況，X-ray評分由經驗豐富的放射科醫師根據NRDS之X-ray胸片標準[1-2]進行分級后計算，NRDSⅠ級為1分、Ⅱ級為2分、Ⅲ級為3分、Ⅳ級為4分、無NRDS為0分。同時觀察各組患兒用藥后不良反應。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

研究期間共收治NRDS有60例，其中符合研究標準納入44例，大劑量組和小劑量組各15例，中劑量組14例。3組患兒的胎齡、體重、病情等一般狀況比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 各組患兒臨床資料比較

2.2 治療前后各指標變化情況

治療前不同劑量組患兒的各血氣指標比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 不同劑量組用藥前各血氣指標的比較

第1次應用PS治療后1h，各組的PaO2較治療前均有不同程度升高(均P<0.05)，[P(A-a)O2]較治療前均明顯降低(均P<0.05)，且兩指標3組間比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；與治療前相比，各組PaCO2均無明顯變化(均P>0.05)，且3組間比較差異亦無統計學意義(P>0.05)。OI較用藥前均有所降低(均P<0.05)，但3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3、表4。

因考慮到頻繁X-ray檢查增加X線暴露，且應用PS后延緩病情進展，故12h之內不予復查胸片，除非懷疑出現氣胸等嚴重并發癥。

表3 用藥前與用藥后1h各指標比較

表4 用藥后1h各指標比較

與用藥前比較，治療后6h各組血氣分析各項指標均得到顯著改善，PaO2進一步上升，PaCO2、P(A-a)O2、OI進一步降低(均P<0.05)，且各指標3組間比較差異均有統計學意義(均P<0.05)，見表5、表6。

表5 用藥前與用藥后6h各指標比較

表6 用藥后6h各指標比較

與用藥前比較，用藥后12h各組PaO2、PaCO2、P(A-a)O2、OI仍改善顯著(均P<0.05)，并且除PaCO2外各組之間存在顯著性差異(均P<0.05)。與用藥前比較，各劑量組X-ray評分明顯降低(均P<0.05)，且用藥后3組間差異顯著(P<0.05)，見表7、表8。

表7 用藥前與用藥后12h各指標比較

(續上表)

項目 小劑量組 PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)P(A-a)O2(mmHg)OIX-ray治療前51.4±4.952.8±2.5315.4±45.111.7±2.02.1±0.6用藥12h69.4±3.541.3±3.7187.2±24.87.2±2.31.8±0.5t3.0212.4563.0892.7262.975P0.0250.0.300.0250.0290.028

表8 用藥后12h各指標比較

用藥后24h，3組血氣分析各指標比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。因各組患兒病情均趨穩定，臨床癥狀體征逐漸減輕，故未再與治療前進行血氣分析各項指標比較。3組間X-ray評分差異顯著(P<0.05)，因大、中劑量組X-ray評分明顯優于小劑量組，故僅對小劑量組X-ray評分進行治療前后比較，結果顯示治療前后差異有統計學意義，見表9。

表9 用藥后24h各指標比較

注：a與同組用藥前比較(t=2.578，P=0.018<0.05)。

2.3 治療效果比較

3組間比較發現，大劑量組通氣時間、應用PS次數、氧療時間、住院時間、治愈率均優于中、小劑量組(均P<0.05)；3組患兒肺炎發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，各組患兒均無氣漏發生，見表10。

表10 各組患兒治療效果比較

2.4 藥物不良反應

對各組患兒均未觀察到過敏反應，僅有1例出現短暫性血氧和心率下降，無呼吸暫停，給予暫停操作并復蘇氣囊正壓通氣后緩解。用藥3天后血液生化檢查，未發現肝腎功能受損者。

3 討論

3.1 臨床肺表面活性物質用量分析

NRDS是由于出生時或出生后短期內肺泡功能不成熟導致PS缺乏及肺結構發育不成熟所致的疾病，主要見于早產兒。近年來隨著社會因素剖宮產率的上升，晚期早產兒及足月兒NRDS發病率亦逐年增加。PS替代治療作為對NRDS重要的治療手段，可有效降低肺泡表面張力，增加肺順應性，改善肺部通氣換氣功能，其已經廣泛應用于臨床，對于臨床有適應癥者越早期應用效果越顯著。有研究發現大部分患兒早期癥狀不明顯，但進展較快，且病情較重，常由于考慮患者經濟因素、病情評估不準確、診斷延遲等多種因素，存在PS用量不足的情況[3-6]，因此，選擇合適的劑量成為國內外相關研究的熱點，且可查閱國內文獻較少。

3.2 早期大劑量肺表面活性物質改善肺通氣換氣的效果分析

本資料采用國產牛PS，其說明書應用劑量范圍為40～100mg/kg，臨床由于患者經濟等多方面因素影響，常用劑量為40～70mg/kg。有研究表明首劑40mg/kg的PS用量已無法滿足大多數NRDS的需要，且總費用及肺炎發生率均較高，主要原因可能與應用呼吸機時間較長、多次插管給藥有關[7-9]。本研究結果顯示：3組患兒在用藥治療后血氣分析指標及X-ray評分均得到顯著改善，且大劑量組患兒明顯優于中、小劑量組，提示PS在肺通氣和換氣兩方面均有較好作用，且早期大劑量能夠更好改善換氣與氧合。用藥后治療6～12h各組間血氣指標差異明顯，用藥治療12h后差異無統計學意義，可能與應用呼吸機及中、小劑量組重復用藥有關，但用藥治療24h肺部X-ray評分大劑量組仍顯著低于中、小劑量組，說明早期大劑量PS可以有效促使患兒肺膨脹并改善肺順應性。研究中對大劑量組患兒多數采用經鼻持續氣道正壓(nose continuous positive airway pressure，NCPAP)模式輔助呼吸，中、小劑量組多采用同步間歇指令通氣(shychronized intermittent mandatory ventilation，SIMV)模式，可能與大劑量組患兒肺功能很快得到改善，僅需要較低的呼吸參數有關，這一點從用藥后OI的顯著變化及X-ray評分亦得到體現。大劑量組無論是重復用藥次數還是輔助通氣時間都明顯低于中、小劑量組，提示在治療NRDS過程中，盡量滿足大于70mg/kg劑量，以減少因劑量不足引起的重復氣管插管給藥及縮短輔助通氣時間，減少肺部感染及肺損傷的發生率。3組肺炎發生率比較差異無統計學意義，可能與早期給予積極的預防感染治療有關。用藥后對各組患兒嚴密監測臨床癥狀、體征及經皮氧飽和度、血氣分析，及時調整呼吸機參數，無發生漏氣病例。研究中僅有1例出現短暫性血氧和心率下降，無呼吸暫停，但都能很快緩解，可能與給藥速度及方式有關。說明早期大劑量PS治療NRDS是安全有效的[10]。雖然大劑量組在早期費用較高，但由于應用呼吸機時間較短，較少重復給藥，且住院時間相對縮短，故并不增加總費用，卻能在不增加藥物不良反應的前提下明顯提高治愈率，說明早期足量PS聯合適宜的呼吸機模式治療NRDS收益更明顯。因此臨床上應提高對PS及NRDS的認識，可以嘗試加大PS劑量做進一步的臨床研究，力求摸索出臨床最適宜、最經濟的PS用量。

3.3 不足之處

本研究中患兒胎齡及出生體重個體差異較大，未能進行分層分析可能會忽略一些可能的影響因素，且由于樣本量有限，研究結果尚需更多大樣本多中心隨機對照試驗(rando￣mized controlled trials，RCT)進一步探討。

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[專業責任編輯：史曉薇]

Different doses of pulmonary surfactant in treatment of neonatal respiratory distress syndrome

WANG Chang-yan, PEI Huai-teng, YU Xiao-juan

(Xi’anXDGroupHospital,ShaanxiXi’an710077,China)

Objective To evaluate the clinical efficacy of different doses of bovine pulmonary surfactant (PS) in treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS). Methods A total of 44 infants with NRDS admitted in Xi’an XD Group Hospital during the period of January 2009 to September 2014 were randomly divided into three different groups and treated with domestic bovine pulmonary surfactant (Calsurf). High dose group (15 cases) was given 100mg/kg for the first dose, middle dose group (14 cases) was given 70mg/kg, and low dose group (15 cases) was given 40mg/kg. Comparison was made among three groups in arterial oxygen pressure (PaO2), alveolar-arterial oxygen pressure difference [P(A-a)O2], arterial carbon dioxide pressure (PaCO2), oxygenation index (OI), ventilation time after mechanical, oxygen therapy time, lung X-ray as well as common complications. Results There was no difference in demographic characteristics among three groups before treatment. One hour after medication, PaO2and P(A-a)O2were improved obviously, and the comparison among groups had a statistical significance(Fvalue was 5.752 and 7.184, respectively, bothP<0.05). Significant changes were observed in arterial blood gas analysis after 6h, and PaCO2and OI in high dose group were lower than those in middle dose group and small dose group (Fvalue was 6.215 and 8.341, respectively, bothP<0.05). Lung X-ray score in high dose group was superior to that in other two groups 12h and 24h after treatment (Fvalue was 8.233 and 6.865, respectively, bothP<0.05). The differences among three groups in PS frequency, duration of oxygen treatment, mechanical ventilation time, hospital stay and the cure rate were statistically significant (χ2=7.325;Fvalue was 8.295, 4.598 and 7.155, respectively,χ2=5.126, allP<0.05). No serious adverse reaction was found. Conclusion The first dose of PS equal to or greater than 70mg/kg in treating NRDS is most safe and effective.

pulmonary surfactant (PS)；neonatal respiratory distress syndrome (NRDS)；newborn；dose

2014-12-02

王昌燕(1976-)，女，主治醫師，碩士，主要從事新生兒呼吸系統疾病及營養管理的研究。

裴懷騰，主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.032

R722

A

1673-5293(2015)02-0264-05