利培酮對海洛因依賴復吸者S100B蛋白的影響及干預治療的療效

王國志,趙寶祥

(1.青海紅十字醫院 藥學部，青海 西寧 810000；2.山東省醫學科學院，山東 濟南 250100)

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利培酮對海洛因依賴復吸者S100B蛋白的影響及干預治療的療效

王國志1,趙寶祥2

(1.青海紅十字醫院 藥學部，青海 西寧 810000；2.山東省醫學科學院，山東 濟南 250100)

目的 探討利培酮對海洛因依賴者S100B蛋白的影響及對復吸的療效研究。方法 以2014年1月～2014年3月期間在青海省西寧市第二看守戒毒所海洛因依賴者70例為研究對象，有3例患者脫失，隨機分為對照組(n=33)和試驗組(n=34)，均給予脫毒治療10d，5d康復治療，試驗組同時給予利培酮干預治療。比較2組海洛因心理渴求、復吸及不良反應發生情況，同時ELISA測定血清中S100B蛋白濃度，分析利培酮對S100B蛋白水平的影響與療效。結果 2組患者入院時對海洛因渴求程度無顯著差異，經戒毒治療后，試驗組于出院時、出院后1 m、出院后3 m對海洛因的心理渴求程度均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P=0.013，P=0.008，P=0.005)。出院后3 m內2組復吸情況差異有統計學意義(P=0.003)，試驗組的復吸率(11.8%)顯著低于對照組(54.5%)；且2組內不同海洛因渴求程度組間復吸情況的差異均有統計學意義(P=0.005，P=0.008)。試驗組患者血清中S100B蛋白水平在出院、出院1 m、出院3 m各時間段均低于對照組患者，經比較差異具有統計學意義(P<0.05)；試驗組失眠5例，頭痛3例，口干3例，輕度椎體外系癥狀2例，癥狀均較輕且于停藥后自行緩解，對照組無以上不良反應發生。結論 利培酮干預是較為安全有效的防止海洛因依賴者復吸的手段，其機制可能和降低血清中S100B蛋白水平有關，但其在海洛因戒毒治療中的臨床應用仍需進一步的研究。

海洛因；利培酮；復吸；S100B蛋白；療效

海洛因是我國流行極廣、成癮性極強的毒品，嚴重危害家庭和社會的穩定性[1]。目前治療海洛因毒性作用的措施有很多，然而防止海洛因復吸的有效方法卻很少[2]。海洛因成癮的機制較為復雜且不確切，其與生理依賴和心理依賴有重要關系[3]。目前的戒毒手段主要針對生物學機制較明確的生理性依賴，而對機制不十分明確的心理性依賴的治療缺乏有效的干預措施，這也可能是海洛因脫毒治療后復吸率久高不降的原因[3]。利培酮是一種新型的非典型抗精神病藥，學者認為其可能通過競爭多巴胺(dopamine，DA)受體和5羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)受體，降低DA與5-HT效應等作用，降低海洛因成癮者對阿片類藥物的心理渴求程度，從而達到防止復吸的作用[4]。國內外研究表明，精神失控患者可能存在神經膠質細胞的功能改變導致細胞破碎，釋放出S100B蛋白。S100B蛋白在大腦中對神經元正常結構維持，能量代謝、神經元間信息傳遞及細胞內信息傳導發揮重要作用，含量高會損傷神經細胞，影響患者的認知能力[5]。鑒于目前其效果尚不確切且國內外缺乏相關研究與報道，本文在海洛因戒毒治療中采用精神性藥物利培酮干預治療，以探討其對海洛因依賴者復吸的療效及和血清中S100B蛋白水平的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以青海省西寧市第二看守戒毒所2014年1月～2014年3月期間接收的海洛因依賴患者70例為研究對象。70例患者中有3例脫失，脫失原因：2例患者因入院期間有偷吸行為、1例患者自動終止治療，不計入統計分析。剩余67例均完成全部研究，對照組33例，其中男性19例，女性14例，年齡范圍18～58歲，平均(31.5±7.2)歲，海洛因濫用病史2～14年，平均(8.4±5.3)年；試驗組34例，其中男性21例，女性13例，年齡范圍17～60歲，平均(32.8±7.4)歲，海洛因濫用病史2～15年，平均(8.9±4.3)年；2組患者在性別比例，年齡范圍及濫用病史等資料比較差異無統計學意義。納入標準：海洛因依賴的診斷符合美國精神疾病診斷標準(diagnostic and statistical manual of mental disorders-IV，DSM-IV)阿片類物質依賴的診斷標準中重度依賴者；血、尿常規及肝腎功能檢查均正常者；有戒毒意愿，依從性較好，且配合本次研究者。排除標準：偷吸者；有重型精神病病史者；同時服用其他藥物者；對本組研究藥物過敏者。試驗前均簽署知情同意書且經青海省西寧市第二看守戒毒所倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組均接受阿片受體激動劑脫毒療法(鹽酸丁丙諾啡舌下片，青海制藥廠有限公司生產，國藥準字H10970146)10 d，以保證脫毒完全。前3天每天給藥3～7 mg，分3次服用；第4天開始減為2次/天，劑量不變；第6天開始給藥2次/天，劑量減為原劑量1/2～2/3；第8天改為1次/天，第11天停藥。停藥后繼續住院康復治療5 d。試驗組同時每天服用利培酮口腔崩解片(吉林省西點藥業科技發展股份有限公司生產，國藥準字H20060283)。2 mg，分早晚服用，連續15 d。出院時所有患者尿海洛因檢測均呈陰性，試驗組繼續以原劑量的利培酮維持治療1 m，隨訪3 m。S100B蛋白ELISA試劑盒(上海百蕊生物科技有限公司，批號XF00178B)；DENLEY DRAGON公司提供Wellscan MK2型酶聯檢測儀。

1.2.2 評價指標：分別評價患者入院、出院、出院后1 m、出院后3 m此4個時點海洛因的心理渴求程度。記錄入院到出院后3 m內的不良反應發生情況及出院后復吸情況。海洛因渴求程度評價采用劉克菊等編制的渴求量表[6]，按得分將心理渴求分為：無(<50分)、輕度(50～99分)、中度(100～149分)和重度(>150分)；結合患者本身吸食情況以及查閱相關文獻[7]得到復吸評價標準：①無：患者在入院3 m內未出現復吸；②偶爾：患者在入院3 m內出現10次以下為偶爾復吸；③復吸：患者在入院3 m內平均每3 d復吸1次為復吸。復吸率=(偶爾復吸例數+復吸例數)/總例數×100%。

1.2.3 2組患者血清S100B蛋白測定：對2組患者在入院時、出院時、出院1 m、出院3 m取空腹靜脈血4 mL，迅速離心 (3000 r/min，10 min)，分離血清，-80 ℃冰箱凍存。測定前室溫條件下解凍血清，離心取上清液進行纖維過濾透析，采用ELISA雙抗體夾心法檢測S100B蛋白含量(嚴格按照說明書操作步驟實施)，使用酶聯檢測儀490 nm波長處測定標本OD值。

2 結果

2.1 治療后海洛因心理渴求程度 經Wilcoxon秩和檢驗分析，2組患者入院時對海洛因渴求程度無顯著差異，經戒毒治療后，試驗組于出院時、出院后1 m、出院后3 m對海洛因的心理渴求程度均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P=0.013，P=0.008，P=0.005)，見表1。

表1 海洛因患者對海洛因渴求情況Tab.1 The craving condition for heroin

2.2 復吸情況 隨訪出院后3 m內的復吸情況顯示，采用卡方檢驗試驗組復吸率(11.8%)顯著低于對照組(54.5%)，且2組間差異有統計學意義(P=0.003)。對照組和試驗組對海洛因渴求程度為無和輕度者，出院后均未復吸；對照組的中、重度渴求者中僅3例無復吸，試驗組有1例無復吸，其余出院后均復吸；2組內分別行Kruskal-Wallis秩和檢驗，發現不同海洛因渴求程度組間復吸情況的差異均有統計學意義(P=0.005，P=0.008)，見表2。

表2 2組海洛因復吸情況比較Tab.2 Comparison of relapse condition between two groups

2.3 2組患者在不同時間段血清中S100B平均水平比較 比較2組患者各時間段血清中S100B平均水平，發現入院時2組患者血清中S100B平均水平比較無統計學意義；經治療后試驗組患者在出院、出院1 m、出院3 m的3個時間段血清中S100B平均水平和對照組經統計學比較差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者在不同時間段血清中S100B平均水平比較(μg/L)Tab.3 Comparison of the average level of S100B in different time periods in serum of different groups(μg/L)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 安全性評價 服用利培酮后的不良反應主要有失眠5例，頭痛3例，口干3例，輕度椎體外系癥狀(如肌緊張、震顫、僵直等)2例，對照組無上述癥狀。所有癥狀均能耐受，停藥后均可自行緩解，未予特殊處理。出院后1月復查尿、血常規和肝腎功能，均未見有臨床意義的改變。

3 討論

海洛因成癮的機制較為復雜，復吸率高達60%，普遍認為其與生理依賴和心理依賴有關[8]。張愛景等[9]對海洛因依賴脫毒后的心理狀況調查結果顯示，脫毒后患者的軀體化癥狀、抑郁、焦慮、恐懼等情緒顯著高于常模，吸食海洛因后以上不良情緒可有效緩解。大多學者亦認為心理渴求是海洛因依賴患者脫毒治療后復吸的重要因素之一，渴求與皮質-蒼白球-紋狀體環路增強、多巴胺神經遞質增加有關，此環路與神經遞質不僅與海洛因的獎賞效應有關，亦與海洛因的記憶和異常學習功能密切相關[10-11]。利培酮是一種新型的非典型抗精神病藥，為選擇性的單胺能受體拮抗劑，與D2受體、5-HT等受體有很高的親和性，且對抑郁、焦慮、負罪感等負性情緒有較好的效果[12-13]。有學者認為可以通過利培酮對D2受體和5-HT受體的聯合拮抗作用以及對不良情緒的抑制作用，從而降低海洛因患者對毒品的心理渴求，達到防止復吸的治療效果[14]。研究認為，S100B蛋白可能與認知功能有關，其機制可能與影響5-HT功能有關。有研究認為S100B蛋白在高水平能損害神經細胞，其生理水平是5-HT能神經元的營養因子之一，對5-HT能促進神經元分化和生長[15]。

本研究顯示，2組患者入院時對海洛因渴求程度無明顯差異，經戒毒治療后，試驗組于出院時、出院后1 m、出院后3 m對海洛因的心理渴求程度均明顯低于對照組(P<0.05)，且其出院后3 m內復吸率(11.8%)亦明顯低于對照組(54.5%)(P<0.05)。進一步調查發現，出院時所有患者的尿檢顯示海洛因陰性，血、尿常規和肝腎功能檢查均正常，達到了生理性脫毒標準[16]；治療后海洛因渴求程度為無和輕度的患者，出院后均未再吸食海洛因，78.6%中度渴求和91.7%重度渴求的患者出院后復吸海洛因，由此我們認為心理渴求是海洛因依賴患者戒毒治療后復吸的重要原因，同時比較2組患者血清中S100B蛋白水平，發現S100B蛋白水平低，患者的復吸率也低，說明S100B蛋白與患者復吸率有一定關系。利培酮可能通過降低血清中 S100B水平，提高患者的認知能力而起到降低心理渴求的作用，從而降低脫毒治療后的復吸率。有研究報道，海洛因依賴者常伴有明顯的焦慮、抑郁等情緒，吸食后可明顯緩解，而利培酮能有效減輕抑郁、焦慮、負罪感等負性情緒，亦可能是其有效降低復吸率的重要原因[17-18]。賴苗軍等[19]的動物實驗顯示，不同濃度利培酮處理后，實驗鼠2 h內條件性線索激發的海洛因覓藥行為明顯受抑制，亦支持利培酮能防止海洛因依賴者脫毒治療后復吸這一觀點。本研究還顯示，服用利培酮后的不良反應主要為失眠、頭痛、口干及輕度椎體外系反應，不良反應較輕且均可自行緩解，是一種較為安全的干預方法。

綜上所述，本研究證實利培酮能有效降低海洛因依賴者脫毒治療后的心理渴求和復吸率，降低患者血清中S100B蛋白水平，且不良反應較輕，是較為安全有效的干預手段，值得進一步深入研究。

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(編校：王儼儼，譚玲)

Effect of risperidone on S100B protein and its intervention on relapse of heroin addicts

WANG Guo-zhi1,ZHAO Bao-xiang2

(1.Department of Pharmacy, Qinghai Red Cross Hospital, Xining 810000, China; 2.Shandong Academy of Medical Science, Ji’nan 250100, China)

ObjectiveTo investigate the effect of risperidone on S100B protein and its intervention on the relapse of heroin addicts.MethodsFrom January 2014 to March 2014, 70 cases heroin addicts in the second detection center in Xining were selected as objects, three patients dropped out, and the left were randomly divided into control group(n=33) and experimental group(n=34) , which were given detoxification for 10 days, rehabilitation for 5 days, while the experimental group were given risperidone intervention. The condition of craving degree for heroin, relapse and incidence of adverse reactions between two groups were compared. Serum S100B protein levels were detected by ELISA. The efficacy of risperidone was analyzed.ResultsThe craving degree for heroin between two groups was of no significant differences, after drug treatment, the craving degree for heroin of experimental group were significantly lower than those of control group at the time-point of hospital discharge, 1 months after discharging and 3 months after discharging(P=0.013,P=0.008,P=0.005). The differences of relapse condition between two groups in 3 months after discharging were statistically significant (P=0.003), the relapse incidence of experimental group(11.8%) was significant lower than that of control group(54.5%). Besides, the differences of relapse condition among different craving degree groups were statistically significant in two groups respectively(P=0.005,P=0.008). Serum S100B protein levels of experimental group,in different periods were lower than those of control group, with statistical significance(P<0.05); There were 5 cases of insomnia, 3 cases of headache, 3 cases of thirsty, 2 cases of mild extrapyramidal symptoms in test group, but all above were mild and relieved on their own after withdrawal, no similar symptoms were observed in control group.ConclusionRisperidone intervention is a safe and effective method to prevent heroin addicts from relapsing, it maybe with the mechanism of reducing the levels of serum S100B protein, but it needs further research and efforts to put it in clinical applications of herion addiction treatment.

heroin; risperidone; relapse;S100B protein; efficacy

山東省自然科學基金項目(Z2008B10)

王國志，男，本科，主管藥師，研究方向：藥物臨床實用，E-mail：1210697028@qq.com。

R373.2

A

1005-1678(2015)03-0106-03