阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血清ET-1、PAO、H-FABP、VEGF、S100β、炎癥因子及神經功能的影響

劉偉,邵勝敏,李晟,肖建新

(1.解放軍第118醫院 神經內科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 神經內科，浙江 溫州 325000)

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阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血清ET-1、PAO、H-FABP、VEGF、S100β、炎癥因子及神經功能的影響

劉偉1,邵勝敏2,李晟1,肖建新1

(1.解放軍第118醫院 神經內科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 神經內科，浙江 溫州 325000)

目的 探討阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血清內皮素(endothelin-1，ET-1)、多胺氧化酶(polyamine oxidase，PAO)、心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、S100β、炎癥因子及神經功能的影響。方法 根據隨機數字表法將本組納入的113例患者隨機分為觀察組(n=61)和對照組(n=52)。對照組采用常規方法治療，觀察組在對照組基礎上結合阿托伐他汀鈣治療。2組療程均2周。對比分析2組治療前、治療7d和14d血清ET-1、PAO、H-FABP、VEGF、S100β、炎癥因子水平及NIHSS評分。結果 觀察組血清ET-1、PAO、H-FABP水平治療7 d、治療14 d后顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組VEGF水平治療7、14 d后顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組S100β水平治療7、14 d后顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組hs-CRP、IL-8、TNF-α水平治療7、14 d后顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組NIHSS評分治療后顯著低于對照組(P<0.05)。結論 阿托伐他汀鈣可通過降低血清ET-1、PAO、H-FABP、S100β水平，改善患者腦損傷及神經功能，通過促進VEGF高表達，促進血管新生，通過降低患者血清炎性因子水平，減輕炎癥反應和缺血再灌注損傷，促進患者神經功能恢復。

阿托伐他汀鈣；急性腦梗死；內皮素；多胺氧化酶；心型脂肪酸結合蛋白；血管內皮生長因子；S100β；炎癥因子；神經功能

急性腦梗死是常見的一種神經內科疾病[1]。隨著近年來老齡化人口的不斷增加以及人們生活方式的改變，其發病率呈逐年上升趨勢[2-3]。病理學表明，腦梗死病灶由周圍缺血半暗帶及中心壞死區組成，中心壞死區腦細胞嚴重缺血，并且功能完全喪失，而其中缺血半暗帶仍有側支循環，尚存活的神經元，故而治療急性腦梗死的關鍵在于搶救缺血半暗帶可逆性損傷神經元[4-6]。他汀類藥物具有抗炎、抗氧化等作用，并且實驗研究表明阿托伐他汀鈣能夠抑制大鼠局灶缺血再灌注后缺血腦組織內核因子的表達，以及降低炎癥反應致使的缺血再灌注損傷[7]。目前，有關阿托伐他汀鈣對急性腦梗死基礎機制研究方面報道甚少。本文研究旨在分析阿托伐他汀鈣對急性腦梗死患者血清內皮素(endothelin-1，ET-1)、多胺氧化酶(polyamine oxidase，PAO)、心型脂肪酸結合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、S100β、炎癥因子及神經功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入解放軍第118醫院在2011年2月～2014年2月期間接受診治的急性腦梗死患者113例。所有患者均經頭顱CT或MRI確診為急性腦梗死。均符合《第四次全國腦血管學術會議制定》[8]的相關診斷標準。入組標準：①發病時間均在48 h內；②年齡40～80歲；③均已經醫院倫理委員會批準；④簽署知情同意書者。根據隨機數字表法隨機分為觀察組(n=61)和對照組(n=52)。觀察組61例中，男性患者40例，女性患者21例；年齡41～79歲，平均年齡(60.49±9.47)歲。對照組52例中，男性患者36例，女性患者16例；年齡43～76歲，平均年齡(61.29±10.13)歲。排除標準：①嚴重精神疾病者；②過敏體質者；③合并嚴重肝腎功能障礙者；④妊娠或哺乳期婦女。2組一般資料統計顯示無統計學差異，具有可比性。

1.2 分組與給藥 對照組：給予常規治療，按照患者具體病情應用降脂、抗血小板、腦循環、抗凝改善治療，并且針對顱內壓升高、腦水腫患者應用脫水治療，且監測血壓、心率等方面。

觀察組：在常規治療基礎上結合阿托伐他汀鈣(大連輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070061)20 mg/次， 1次/天。2組療程均為2周。

1.3 觀察指標

1.3.1 標本采集：所有患者均于治療前、治療7 d及治療14 d清晨空腹狀態下采集3 mL肘靜脈血，以轉速為3000 r/min離心8 min，分離血清，將其置-80 ℃條件下保存待測。

1.3.2 血清ET-1、PAO、H-FABP檢測：內皮素-1(ET-1)采用放射免疫法測定，多胺氧化酶(PAO)采用酶聯免疫吸附法測定，心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)測定采用酶聯免疫吸附法測定。所有操作均嚴格按照ELISA試劑盒(購于上海基免生物技術有限公司)說明書標準。

1.3.3 血清S100β檢測：S100β蛋白采用酶聯免疫吸附法測定。操作嚴格按照ELISA試劑盒(購于上海基免生物技術有限公司)說明書標準。

1.3.4 血清VEGF檢測：血管內皮生長因子(VEGF)采用雙抗體夾心(ELISA)法測定，操作嚴格按照ELISA試劑盒(購于上海基免生物技術有限公司)說明書標準。

1.3.5 血清炎癥因子水平檢測：白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)采用酶聯免疫吸附法檢測，超敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測采用免疫投射比濁法。所有操作均按照ELISA試劑盒(購于上海博研生化試劑有限公司)說明書標準。

1.3.6 神經功能評價：使用美國國衛生研究院卒中量表(NIHSS評分)進行評定。

2 結果

2.1 2組血清ET-1、PAO、H-FABP治療前后比較 2組血清ET-1、PAO、H-FABP治療前后結果見表1。2組血清ET-1、PAO、H-FABP比較無統計學差異；2組血清ET-1、PAO、H-FABP治療7d、治療14d較治療前顯著降低(P<0.05)；2組血清ET-1、PAO、H-FABP治療14 d顯著低于治療7d(P<0.05)；觀察組血清ET-1、PAO、H-FABP治療7 d、治療14 d顯著低于對照組(P<0.05)。

表1 2組血清ET-1、PAO、H-FABP治療前后比較Tab.1 Comparison of serum ET-1, PAO, H-FABP levels before and after ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與同組治療7d比較，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，與同期對照組比較，compared with control group

2.2 2組VEGF治療前后比較 2組VEGF治療前后結果見表2。2組VEGF治療前比較無統計學差異；2組VEGF治療7、14 d較治療前顯著增加(P<0.05)；2組VEGF治療14 d顯著高于治療7 d(P<0.05)；觀察組VEGF治療7、14 d顯著高于對照組(P<0.05)。

表2 2組VEGF治療前后比較Tab.2 Comparison of VEGF before and after ±s，ng/L)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與同組治療7 d比較，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，與同期對照組比較，compared with control group

2.3 2組S100β治療前后比較 2組S100β治療前后結果見表3。2組患者S100β治療前比較無統計學差異(P>0.05)；2組S100β治療7 d、14 d較治療前顯著降低(P<0.05)；2組S100β治療14 d顯著低于治療7 d(P<0.05)；觀察組S100β治療7 d、14 d顯著低于對照組(P<0.05)。

表3 2組S100β治療前后比較Tab.3 Comparison of S100β before and after ±s，μg/L)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與同組治療7d比較，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，與同期對照組比較，compared with control group

2.4 2組炎癥因子水平治療前后比較 2組炎癥因子水平治療前后結果見表4。2組患者hs-CRP、IL-8、TNF-α治療前比較無統計學差異；2組hs-CRP、IL-8、TNF-α治療7 d和治療14 d均較各組間治療前顯著降低(P<0.05)；2組hs-CRP、IL-8、TNF-α治療14 d顯著低于各組間治療7 d(P<0.05)；觀察組hs-CRP、IL-8、TNF-α治療7 d和治療14 d顯著低于對照組(P<0.05)。

分組 例數時間hs-CRP(mg/L)IL-8(μmol/L)TNF-α(μg/L)對照組52治療前17.61±2.8629.73±5.1216.87±3.27治療7d14.51±2.14*24.69±4.87*14.52±2.71*治療14d9.94±1.97*#20.24±4.21*#10.46±2.32*#觀察組61治療前17.47±2.9329.41±4.9417.03±3.51治療7d11.46±2.25*△19.58±4.17*△11.47±2.56*△治療14d6.87±1.84*#△15.12±3.46*#△7.31±2.14*#△

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與同組治療7 d比較，compared with the same group after 7days’ treatment；△P<0.05，與同期對照組比較，compared with control group

2.5 2組NIHSS評分治療前后比較 2組NIHSS評分治療前后結果見表5。2組NIHSS評分治療前比較無統計學差異；2組NIHSS評分治療后較治療前顯著降低(P<0.05)；觀察組NIHSS評分治療后顯著低于對照組(P<0.05)。

表5 2組NIHSS評分治療前后比較，分)Tab.5 Comparison of NIHSS scores before and after ±s，score)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；△P<0.05，與同期對照組比較，compared with control group

3 討論

阿托伐他汀鈣作為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，該藥物是目前應用于臨床最廣的一種他汀類藥物，并且為他汀類藥物中降脂力度很強的一種藥物，具有抑制血小板聚集、抑制單核細胞與巨噬細胞的粘附與分泌功能、降低動脈壁泡沫細胞形成、擴張血管物質的反應性[9-10]。研究報道顯示[11-12]，阿托伐他汀鈣能夠抑制大鼠局灶缺血再灌注后缺血腦組織內核因子的表達，以及降低炎癥反應致使的缺血再灌注損傷。

ET主要是激活鈣通道，提高鈣離子內流，促進血管平滑肌細胞收縮。若出現內皮損傷時，ET合成與釋放增加，故而ET與血管平滑肌細胞上的受體結合，進一步調節血管緊張度而使血管收縮[13]。而ET-1是ET中血管收縮最強，并且廣泛存在于全身各處。腦血管發病與ET-1關系密切，急性腦梗死患者血清ET-1含量顯著高于正常對照組，故而說明急性腦梗死患者血清中ET-1含量進行性增加時，警惕發生全身炎癥反應綜合癥[14]。本文研究結果表明，觀察組治療7、14d血清ET-1含量較治療前顯著降低，且顯著低于對照組，提示阿托伐他汀鈣可明顯降低患者ET-1含量，從而改善患者癥狀。H-FABP主要調節細胞內脂肪酸濃度以及參與細胞內脂肪酸的運輸，主要于腦、骨骼肌及心肌表達，還可加速脂肪酸的攝取，提供能量。并且在細胞死亡和損傷發生后，能夠立即從細胞內釋放入血液循環，從而致使血清中H-FABP含量上升。PAO是腦內多胺互變途徑的限速酶，并且對腦內多胺含量的調節起重要作用，研究報道顯示腦外傷后血清PAO活性顯著上升，對腦外傷后腦水腫形成起重要作用[15]。本文研究報道顯示，觀察組治療7、14d血清H-FABP和PAO含量較治療前顯著降低，且顯著低于對照組，提示阿托伐他汀鈣可明顯降低患者H-FABP和PAO含量，從而改善患者癥狀。

VEGF為至今唯一作用于血管內皮細胞的一種生長因子。VEGF具有誘導血管通透性上升以及促進血管生成的作用[16]。組織缺血時能夠上調VFGF及其受體，且具有刺激血管內細胞增殖以及使血管內皮細胞一氧化氮合酶磷酸化，內皮細胞遷移、肌動蛋白重組，故而促進新的血管生成。研究報道顯示在缺氧和缺血下可激活血管內皮出芽式血管新生的發生，且能夠促進卒中后出芽式血管新生[17]。本研究報道顯示，觀察組VEGF治療7、14d較治療前顯著增加，且觀察組VEGF治療7d、14d顯著高于對照組，且具有統計學差異(P<0.05)，提示阿托伐他汀鈣能夠提高急性腦梗死患者血清VEGF水平，從而促進血管新生。S-100β蛋白是一類在不同組織廣泛分布的小分子量鈣結合蛋白，該蛋白主要位于中樞神經的星形膠質細胞以及少突膠質細胞內，也為神經膠質細胞的標記蛋白，并且在梗死周圍區繼發梗死擴大以及延遲神經功能恢復中起著重要作用。若機體缺血缺氧致使神經組織損傷時，大量S-100β蛋白由細胞內“漏”到細胞外，至細胞間隙，并且能夠跨過血腦屏障至血管內，進入外周循環[18]。本文研究結果表明，觀察組S-100β治療7、14 d較治療前顯著降低，且觀察組S-100β治療7、14 d顯著高于對照組，故而提示阿托伐他汀鈣可通過減輕再灌注損傷的自由基產生使S-100β水平降低，從而對急性腦梗死的神經元有保護作用。研究報道顯示，缺血再灌注損傷以及急性炎性反應在急性腦梗死病情變化中具有重要作用，而其中血清IL-8、hs-CRP、TNF-α是主要參與機體炎性反應的炎性因子[19]。IL-8為上皮細胞和巨噬細胞等分泌的一種細胞因子，該細胞因子對中性粒細胞具有細胞趨化作用，從而達到其對炎癥反應的調節，生成氧化代謝產物，故而能夠釋放細胞內酶，進一步促進神經組織的炎癥反應，參與急性腦梗死病理過程[20]。本研究表明，觀察組hs-CRP、IL-8、TNF-α治療7 d和治療14 d顯著低于治療前，且低于對照組，且具有統計學差異(P<0.05)，提示阿托伐他汀鈣可通過減輕hs-CRP、IL-8、TNF-α水平，而減輕患者炎癥反應。

綜上所述，阿托伐他汀鈣可通過降低血清ET-1、PAO、H-FABP水平，改善患者腦損傷及神經功能；阿托伐他汀鈣可通過促進VEGF高表達，促進血管新生，保護腦組織；可降低S100β水平，從而對神經元起到保護作用；阿托伐他汀鈣可顯著降低患者血清炎性因子水平，從而減輕炎癥反應和缺血再灌注損傷；促進患者神經功能恢復。

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(編校：王儼儼)

Influence of lovastatin calcium on serum ET-1, PAO, H-FABP, VEGF, S100β, inflammatory cytokines and nerve function patients with acute cerebral infarction

LIU Wei1,SHAO Sheng-min2,LI Sheng1,XIAO Jian-xin1

(1. Department of Neurology, No. 118 Hospital of PLA, Wenzhou 325000, China; 2. Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of atorvastatin calcium on serum endothelin-1(ET-1), polyamine oxidase(PAO), heart-type fatty acid binding protein(H-FABP), vascular endothelial growth factor(VEGF), 100β, inflammatory cytokines and nerve function in patients with acute cerebral infarction.MethodsAccording to the random number table, 113 patients were randomly divided into two groups (n=61) and control group (n=52). The control group received conventional treatment methods, and observation group received atorvastatin calcium on the basis of control group. The treatment course was two weeks. Serum ET-1, PAO, H-FABP, VEGF, S100β, inflammatory cytokines and NIHSS score were compared between two groups before treatment, 7d and 14d after treatment.ResultsThe serum levels of ET-1, PAO, H-FABP after 7d, 14d treatment of observation group was significantly lower than that of control group, respectively (P<0.05). The VEGF level of observation group after 7 d, 14 d treatment of observation group was significantly higher than that of control group, respectively (P<0.05). The S100β level after 7 d, 14 d treatment of observation group was significantly lower than that of control group, respectively (P<0.05). The hs-CRP, IL-8, TNF-α levels after 7 d, 14 d treatment of observation group was significantly lower than that of control group, respectively (P<0.05). NIHSS score after treatment of observation group was significantly lower than that of control group (P<0.05).ConclusionThe atorvastatin calcium can improve neurological function in patients with brain injury through reducing serum ET-1, PAO, H-FABP and S100β levels, promote angiogenesis through increasing VEGF expression, and alleviate inflammation and ischemia-reperfusion injury through reducing inflammatory cytokines, thereby promote neurological functional recovery.

atorvastatin calcium; acute cerebral infarction; endothelin-1; polyamine oxidase; heart-type fatty acid binding protein; vascular endothelial growth factor; S100β; inflammatory factors; neurological function

劉偉，男，本科，主治醫師，研究方向：神經內科、腦血管診治，E-mail：liuliu52033@126.com。

R798.7

A

1005-1678(2015)03-0134-04