活血止痛軟膠囊治療急性軟組織損傷臨床研究

楊利學張文安董建文麻 曉劉 列何 勇冉茂東.陜西中醫藥大學附屬醫院骨科，陜西咸陽 000；.陜西中醫藥大學第二附屬醫院骨科，陜西咸陽 000；.山東中醫藥大學第二附屬醫院骨科，山東濟南 000；.河南省漯河市中醫院骨科，河南漯河 000；.陜西省寶雞市中心醫院骨科，陜西寶雞 008；.山東省臨沂中醫醫院骨科，山東臨沂 000；.遼寧省丹東市中醫院針灸科，遼寧丹東 8000

活血止痛軟膠囊治療急性軟組織損傷臨床研究

楊利學1張文安2董建文3麻 曉4劉 列5何 勇6冉茂東7
1.陜西中醫藥大學附屬醫院骨科，陜西咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學第二附屬醫院骨科，陜西咸陽 712000；3.山東中醫藥大學第二附屬醫院骨科，山東濟南 250001；4.河南省漯河市中醫院骨科，河南漯河 462000；5.陜西省寶雞市中心醫院骨科，陜西寶雞 721008；6.山東省臨沂中醫醫院骨科，山東臨沂 276000；7.遼寧省丹東市中醫院針灸科，遼寧丹東 118000

[摘要]目的 評價活血止痛軟膠囊治療急性軟組織損傷的臨床有效性和安全性。 方法 采用隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照的多中心臨床研究方法。入選有效病例276例，其中試驗組207例，口服活血止痛軟膠囊及愈傷靈膠囊模擬劑；對照組69例，口服愈傷靈膠囊及活血止痛軟膠囊模擬劑。兩組療程皆為7d，分別觀察治療前及治療后中醫證候療效、單項癥狀療效和安全性指標的變化。 結果 （1）試驗組和對照組中醫證候療效差異有統計學意義（P＜0.05）。（2）試驗組和對照組疼痛、腫脹、功能障礙三項單項癥狀療效差異有統計學意義（P＜0.05）。（3）試驗組和對照組均無不良事件發生。 結論 活血止痛軟膠囊治療急性軟組織損傷療效確切，無明顯不良反應。

[關鍵詞]活血止痛軟膠囊；急性軟組織損傷；臨床研究

急性軟組織損傷包括軟組織挫傷和關節扭傷。軟組織挫傷是指直接暴力作用于人體引起韌帶及血管、神經損傷。關節扭傷是指全身各部位關節突然發生超出生理范圍的活動，引起關節部位的肌肉、肌腱、韌帶、關節囊過度牽拉，組織機構發生扭錯或輕度的斷裂傷[1]。活血止痛軟膠囊由當歸、三七、乳香（制）、土鱉蟲、自然銅（煅）和冰片組成，具有活血散瘀、消腫止痛之功效，用于跌打損傷，瘀血腫痛。2010年3月～2011年2月按臨床試驗要求對活血止痛軟膠囊治療急性軟組織損傷進行了隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照的多中心臨床研究，現就臨床研究結果報道、分析如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

本研究共入選符合急性軟組織損傷西醫診斷標準[1]及氣滯血瘀證中醫辨證標準[1]的受試者276例，試驗過程中脫落病例5例，完成病例271例，其中試驗組203例，對照組68例。所有病例均符合以下納入標準：（1）符合西醫診斷標準；（2）符合中醫證候診斷標準；（3）年齡18～65歲；（4）受試者試驗前1天未使用過活血消腫止痛類藥物；（5）簽署知情同意書。兩組受試者的人口學資料、病程及病情等情況經統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05），表明兩組之間的基線均衡性良好，具有可比性，見表1。

表1　兩組基線資料比較

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準 根據第7版《外科學》[2]、《中藥新藥治療軟組織損傷的臨床研究指導原則》[1]擬定。

軟組織挫傷。（1）有明顯的外傷史，疼痛劇烈，局部迅速腫脹，肢體活動功能障礙。（2）傷處壓痛明顯，可出現局部青紫瘀血斑，嚴重者可出現皮下血腫，波動征陽性。（3）損傷后2周左右，瘀腫大部分消退或轉為黃褐色，疼痛逐漸消失，功能恢復或輕度障礙。（4）少數損傷較重的患者，恢復期較長，局部仍有腫脹或有硬結，隱隱作痛，肢體活動有不同程度的受限。（5）X線檢查：主要是排除骨折、脫位及骨病等。

關節扭傷。（1）早期：有明顯的扭傷史，傷后疼痛劇烈、局部出現不同程度的腫脹、瘀斑、關節活動功能障礙。（2）中期： 受傷3～4d后，腫脹開始消退，瘀斑青紫逐漸變淺色，皮膚溫度高，疼痛漸減，關節活動功能仍受限。（3）后期： 關節損傷2周以后，瘀腫大部消退，瘀斑變為黃褐色，疼痛漸消，功能大部分恢復，少數損傷嚴重的患者恢復期較長，局部仍有硬結，隱隱作痛，關節活動受限，遷延不愈。（4）X線檢查：主要是排除骨折、脫位及骨病等。

1.2.2中醫診斷標準 參照《中藥新藥治療軟組織損傷的臨床研究指導原則》[1]、《中醫骨傷科學》[3]制定。因外傷或勞損發病，局部腫脹、刺痛，痛有定處，出現青紫瘀血斑（或有較大血腫），關節活動受限；舌質紫暗或有瘀斑，脈弦或澀。

中醫辨證分型標準：根據活血止痛軟膠囊的處方組成和功能主治，參照《中藥新藥治療軟組織損傷的臨床研究指導原則》[1]，選擇氣滯血瘀證作為觀察證型。

主癥：疼痛、壓痛、腫脹。

次癥：功能障礙、瘀斑、局部發熱。

舌脈：舌質紫暗或有瘀斑，脈弦或澀。

凡具備以上主癥中的2項和次癥中任1項，參考舌象、脈象，即可診斷。

1.3試驗藥物

試驗藥：活血止痛軟膠囊，湖北惠海希康制藥有限公司生產，國藥準字Z20080118，規格為0.65g/粒；對照藥：愈傷靈膠囊，重慶東田藥業有限公司生產，國藥準字Z50020603，規格為0.3g/粒。

1.4用藥方法及療程

試驗組口服活血止痛軟膠囊，一次2粒，一日3次（早中晚）；愈傷靈膠囊模擬劑，一次4粒，一日3次。對照組口服愈傷靈膠囊，一次4粒，一日3次（早中晚）；活血止痛軟膠囊模擬劑，一次2粒，一日3次。連續服用7d。

1.5觀察指標

1.5.1有效性指標 中醫證候療效；單項癥狀療效。

1.5.2安全性指標 試驗中出現的不良事件；血常規、尿常規、便常規、肝功能、腎功能和心電圖等。

1.6療效評定標準[1]

1.6.1中醫證候療效評定標準 （1）痊愈：疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少≥95%，關節活動正常；（2）顯效：疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少≥70%，關節活動不受限；（3）有效：疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少≥30%，關節活動改善；（4）無效：疼痛、腫脹、瘀斑等癥狀、體征積分減少不足30%，關節活動無變化。

療效指數（n）＝[（療前總積分-療后總積分）/療前總積分]×100%。

1.6.2單項癥狀療效評定標準 （1）臨床痊愈：癥狀消失，積分降至0分；（2）顯效：癥狀明顯改善，積分降低2個等級；（3）有效：癥狀有所改善，積分降低1個等級；（4）無效：癥狀無改善或加重，積分未減少或有所增加。

1.7不良事件程度評定標準

（1）輕：輕度不適，受試者可以忍受不影響治療，不需要特殊處理，對受試者康復無影響；（2）中：中度不適，受試者難以忍受，需要特殊處理，對受試者康復有直接響；（3）重：危及受試者生命，致死或致殘，需立即做緊急處理。

1.8統計學方法

采用SAS 9.1軟件。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05將被認為所檢驗的差別有統計學意義。計量資料以（±s）的形式表示，符合正態分布者用t檢驗（組內治療前后比較用配對t檢驗，組間比較用成組t檢驗），不符合正態分布者用Wilcoxon秩和檢驗。分類資料用頻數、百分比表示，二分類資料的比較用x2檢驗或Fisher精確檢驗；等級多分類資料組間比較用CMH-x2檢驗。

2 結果

2.1中醫證候療效

試驗組臨床痊愈51例（25.12%），顯效106例（52.22%），有效41例（20.20%），無效5例（2.46%）；對照組臨床痊愈9例（13.24%），顯效38例（55.88%），有效11例（16.18%），無效10例（14.71%）。兩組間療效差異有統計學意義（P＜0.05），試驗藥的中醫證候療效優于對照藥，見表2。

表2　治療后兩組中醫證候療效比較[n（%）]

2.2單項癥狀療效

2.2.1疼痛 試驗組臨床痊愈130例（64.04%），顯效12例（5.91%），有效54例（26.60%），無效7例（3.45%）；對照組臨床痊愈33例（48.53%），顯效9例（13.24%），有效13例（19.12%），無效13例（19.12%）。兩組間療效差異有統計學意義（P＜0.05），試驗藥對疼痛的療效優于對照藥，見表3。

表3　治療后兩組疼痛療效比較[n（%）]

2.2.2腫脹 試驗組臨床痊愈158例（95.76%），顯效0例（0.00%），有效0例（0.00%），無效7例（4.24%）；對照組臨床痊愈50例（83.33%），顯效0例（0.00%），有效0例（0.00%），無效10例（16.67%）。兩組間療效差異有統計學意義（P＜0.05），試驗藥對腫脹的療效優于對照藥，見表4。

表4　治療后兩組腫脹療效比較[n（%）]

2.2.3功能障礙 試驗組臨床痊愈142例（71.36%），顯效2例（1.01%），有效41例（20.60%），無效14例（7.04%）；對照組臨床痊愈38例（55.88%），顯效1例（1.47%），有效14例（20.59%），無效15例（22.06%）。兩組間療效差異有統計學意義（P＜0.05），試驗藥對功能障礙的療效優于對照藥，見表5。

表5　治療后兩組功能障礙療效比較[n（%）]

2.3安全性情況

試驗期間試驗組和對照組均無不良事件發生。未見相關實驗室指標的異常變化（有臨床意義）及體格檢查和體征的異常變化。

3 討論

急性軟組織損傷屬中醫學“筋傷”范疇，是骨科常見疾病[3]。中醫學認為筋可聯綴骨骼、組成關節[4]，對維持四肢運動功能起著至關重要的作用。筋傷的病因可歸納為外因和內因兩類。外因包括直接外力、間接外力和慢性勞損；內因方面，本病與身體素質、生理特點和病理因素有關。中國古代文獻早有與筋傷相關的記載，清代名醫沈金鰲在其著作《雜病源流犀燭》中記有“忽然閃挫，必氣為之震，震則激，激則壅。氣適乎血，血本隨氣以周流，氣凝則血亦凝矣。氣凝在何處，則血亦凝在何處矣。夫至氣滯血凝，則作腫作痛，諸變百出”，《圣濟總錄》中也提到：“若因傷折，內動經絡，血行之道不得宣通，瘀結不散，則為腫為痛”。以上對筋傷的主要病機進行了明確地闡述，即：筋傷可致氣滯，氣滯則絡脈不通，不通則痛；氣滯還可致血瘀，瘀血停留之處，出現疼痛、腫脹、功能障礙等癥狀。因此，中醫治療急性軟組織損傷，潛方用藥重在行氣活血散瘀，消腫止痛。研究表明，傳統中成藥在治療急性軟組織損傷時能夠明顯改善疼痛、壓痛、腫脹、瘀斑等臨床癥狀[5]。

現代醫學研究認為，急性軟組織損傷的主要病理變化是以局部急性創傷性炎癥與組織修復為主要特征[6]。其中，炎癥為無菌性炎癥，以5-羥色胺（5-HT）、前列腺素E2（PGE2）為代表的炎癥介質作用于局部血管，增強其通透性，或刺激游離神經末稍，興奮痛覺感受器[7-8]；而組織修復是一個復雜的過程，急性炎癥如果沒有得到及時正確地處理，就會轉化為亞急性或慢性炎癥，形成大量組織粘連及瘢痕組織，影響機體的功能。因此，損傷后即刻正確處理是十分重要的[9]。目前，抗炎和鎮痛是西醫治療急性軟組織損傷的兩個重要環節[10]，主要方法有：包扎、局部封閉、理療等，但這些方法療效欠佳，康復時間較長[11]。

活血止痛軟膠囊是湖北惠海希康制藥有限公司自行研制生產的獨家劑型產品。與其他劑型相比，軟膠囊具有生物利用度高、含量準確、密封性好等優點。本藥處方源自《趙炳南臨床經驗集》之活血止痛散[12]。方中當歸活血通經，消腫止痛；土鱉蟲破血逐瘀，療傷止痛，續筋接骨，共為君藥。自然銅散瘀止痛，接骨療傷；三七行氣活血定痛，止血療傷，共為臣藥。乳香行氣活血止痛，消腫生肌；冰片清熱解毒，消腫止痛，共為佐使藥。諸藥合奏活血散瘀，消腫止痛之功。

現代藥理學研究證明，活血止痛軟膠囊具有抗炎、鎮痛、改善血液流變學及微循環的作用。方中三七、當歸、冰片等通過抑制不同炎癥介質的釋放，達到抗炎的作用。如：三七提取物三七皂苷能夠抑制炎癥因子IL-17的過度釋放，減弱其與TNF-α的協同放大效應，抑制炎癥[13]；當歸則能夠抑制多種炎癥因子（包括iNOS、COX-2、NO、PGE2）的釋放，從而有效抑制炎癥[14]；冰片能夠有效抑制炎癥因子COX-2的活力[15]。同時，活血止痛軟膠囊組分也能發揮良好的鎮痛作用。如：三七總皂苷可以發揮阿片肽受體激動劑的作用，具有顯著的鎮痛效果[16]；當歸水煮液對炎癥痛大鼠的痛覺具有調節作用[17]，有效成分可能是揮發油中的丁烯基呋內酯和藁本內酯[18]；乳香中的揮發油具有鎮痛作用[19]；冰片能明顯抑制大鼠足跖腫脹度，延長小鼠疼痛反應時間[20]等。

既往臨床研究表明，活血止痛軟膠囊與安慰劑對照，治療急性軟組織損傷（氣滯血瘀證），治療后疼痛、壓痛、腫脹、瘀斑等癥狀均有改善，治療組療效優于對照組[21]。

4 結論

本研究結果顯示，活血止痛軟膠囊治療急性軟組織損傷療效確切，無不良反應，其中醫證候療效以及對疼痛、腫脹、功能障礙等癥狀的改善均優于對照藥。活血止痛軟膠囊組方針對急性軟組織損傷以氣滯血瘀證為主要表現的病理特點，通過行氣活血化瘀而達到腫消痛減的臨床療效； 同時該藥組方現代研究證實具有抑制炎癥因子釋放和鎮痛的良好作用。因此，活血止痛軟膠囊在急性軟組織損傷的治療中具有臨床應用價值。

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[中圖分類號]R274.3

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2015）23-13-05123456

收稿日期：（2015-10-13）

Randomized，double-blind and double-dummy，multi-center clinical study of Huoxue Zhitong soft capsule for patients with acute soft tissue injury

YANG Lixue ZHANG Wen'an DONG Jianwen MA Xiao LIU Lie HE Yong RAN Maodong7
1. Department of Orthopedics, Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi, Xianyang 712000, China; 2. Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine, Shaanxi, Xianyang 712000, China; 3. Department of Orthopedics, the Second Affiliated Hospital of Shandong University of Chinese Medicine, Shandong, Ji'nan 250001, China; 4. Department of Orthopedics, Luohe Hospital of Chinese Medicine, Henan, Luohe 462000, China; 5. Department of Orthopedics, Baoji Central Hospital, Shaanxi, Baoji 721008, China; 6. Department of Orthopedics, Linyi Hospital of Chinese Medicine, Shandong , Linyi 276000, China; 7. Department of Acupuncture and Moxibustion, Dandong Hospital of Chinese Medicine, Liaoning, Dandong 118000, China

[Abstract]Objective This study was to evaluate the efficacy and safety of Huoxue Zhitong Soft Capsule in the treatment of acute soft tissue injury. Methods The trial was a randomized, double-blind, double-dummy，controlled and multicenter design. 276 patients were randomly divided into two groups: experiment group ( 207 cases ) and control group ( 69 cases ). The experiment group were given Huoxue Zhitong soft capsule and placebo ( Yushangling capsule ) ，and the control group were given Yushangling capsule and placebo ( Huoxue Zhitong soft capsule ). After 7 days treatment, the score of traditional Chinese medicine syndrome and the safety index were recorded. Results (1) The difference of curative effect of traditional Chinese medicine syndrome between two groups showed statistical significance (P＜0.05). (2) The difference of curative effect of pain, swelling and dysfunction between two groups showed statistical significance (P＜0.05). (3) There was no adverse event in two groups during the clinical study. Conclusion Huoxue Zhitong soft capsule was proved to be safe and effective in the treatment of acute soft tissue injury.

[Key words]Huoxue Zhitong soft Capsule; Acute soft tissue injury; Clinical research