三聯療法聯合不同益生菌在抗幽門螺桿菌治療中的療效觀察

朱秀芳,李超,韓雙雙,段志英,王競,霍曉輝Δ

(1.河北醫科大學第一醫院 消化內科，河北 石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院 內鏡中心，河北 石家莊 050031)

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三聯療法聯合不同益生菌在抗幽門螺桿菌治療中的療效觀察

朱秀芳1,李超2,韓雙雙2,段志英1,王競1,霍曉輝1Δ

(1.河北醫科大學第一醫院 消化內科，河北 石家莊 050031；2.河北醫科大學第一醫院 內鏡中心，河北 石家莊 050031)

目的 探討益生菌聯合三聯療法在抗幽門螺桿菌(H.pylori)治療中的療效。方法 選取經在河北醫科大學第一醫院消化科門診就診并經胃鏡及14C或13C尿素呼氣試驗檢查確診為H.pylori陽性的非潰瘍性消化不良患者162例，隨機分為ABCD 4組，每組均給予蘭索拉唑片、克拉霉素分散片、阿莫西林克拉維酸鉀分散片。A組不再加用其它藥物，B組加用布拉氏酵母菌，C組加用復方嗜酸乳桿菌片，D組加用雙歧三聯活菌膠囊，療程均為10d。用藥期間觀察藥物不良反應發生率，療程結束后4周進行14C或13C尿素呼氣試驗評估根除H.pylori成功與否。結果 B、C、D組H.pylori根除率均明顯高于A組(P<0.05)，不良反應發生率均明顯低于A組(P<0.05)；B、C組H.pylori根除率高于D組，B組不良反應發生率低于C、D組，但差異無統計學意義。結論 益生菌聯合三聯療法在抗幽門螺桿菌(H.pylori)治療中可提高H.pylori根除率，并可有效減少藥物不良反應，提高患者用藥依從性。

益生菌；幽門螺桿菌；不良反應；三聯療法

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，H.pylori)是胃黏膜多種疾病的致病因子之一，與慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非潰瘍性消化不良、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤密切相關，世界衛生組織已把H.pylori歸為Ⅰ類致癌因子[1]，我國H.pylori感染率為42%～84%[2]。目前治療幽門螺桿菌感染的首選方法仍為標準三聯療法，質子泵抑制劑聯合2種抗生素(阿莫西林+克拉霉素)[3]。但隨著抗生素耐藥率不斷的上升，對H.pylori感染經典的三聯治療方案根除率已經降到80%以下[4]。并且，抗生素治療H.pylori感染過程中不良反應較大，5%～30%的H.pylori感染患者對三聯療法不能耐受，導致治療被迫終止[5]。近年來，益生菌在防治H.pylori感染中的應用為改善H.pylori治療上的上述困境提供了新的思路。初步研究提示益生菌制劑有可能提高H.pylori的根除率[6-7]，并可降低抗生素治療的不良反應發生率，提高患者的用藥依從性[8-9]。Tong等[10]發現益生菌的種類繁多，比如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、布拉氏酵母菌、芽孢桿菌和非常駐菌等。本文選用4種臨床常用益生菌制劑(布拉氏酵母菌、復方嗜酸乳桿菌片、枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊、雙歧三聯活菌膠囊)分別聯合三聯療法觀察其對根除H.pylori感染的臨床療效并進行綜合定量分析，以探討益生菌制劑在抗H.pylori感染治療中對H.pylori根除率和不良反應的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2011年6月～2013年12月在河北醫科大學第一醫院消化科門診就診并經胃鏡及14C或13C尿素呼氣試驗檢查確診為H.pylori陽性的非潰瘍性消化不良患者共162例，其中男84例，女78例，年齡19～80歲，平均(50.35±13.28)歲。采用隨機、開放、平行對照的臨床研究。162例患者按隨機數字表法隨機分為A、B、C、D共4組。入選病歷還須排除患有腫瘤、胃大部切除術、嚴重肝腎肺等器官功能障礙，妊娠哺乳期婦女，對藥物有過敏者以及本次治療前2個月內服用過鉍劑，1個月內有使用抗生素、H2受體拮抗劑、PPI治療的患者及治療同時服用其他益生菌制劑者。所有患者均獲得知情同意。

1.2 分組及用藥情況 162例患者按隨機數字表法隨機分為4組：A組50例、B組42例、C組40例、D組30例。用藥：蘭索拉唑片(揚子江藥業集團，醫藥產品注冊證號H20065186)、克拉霉素分散片(揚子江藥業集團，醫藥產品注冊證號H19990376)、阿莫西林克拉維酸鉀分散片(魯南貝特制藥有限公司，醫藥產品注冊證號H20050586)，以及布拉氏酵母菌散(法國百科達制藥廠，進口藥品注冊證號S20100086)、復方嗜酸乳桿菌片(通化金馬藥業集團股份有限公司，醫藥產品注冊證號H10940114)、雙歧三聯活菌膠囊(上海信誼藥廠有限公司，醫藥產品注冊證號S10950032)。上述藥物的劑量及用法見表1。

表1 4組治療幽門螺桿菌的感染劑量和療程

1.3 療效判斷標準 用藥期間觀察療效及藥物不良反應。所有患者在抗H.pylori治療結束至少4周后復查14C-呼氣試驗或13C-呼氣試驗，結果為陰性即為根除，陽性為根除失敗，觀察4組患者H.pylori根除率。

1.4 觀察指標及療效評價 所有患者治療期間出現新的不適癥狀或原有癥狀加重均認為是治療中新出現的不良反應，包括惡心、上腹不適、味覺紊亂、腹瀉、腹脹等。以評估治療方案的安全性。

2 結果

2.1 4組患者一般情況比較 4組患者的男女分布、年齡差異等一般資料差異均無統計學意義。見表2。

表2 4組患者一般情況比較

2.2 4組患者H.pylori根除率比較 所有患者都遵照治療方案進行治療，無失訪病例。B、C、D組中Hp根除率均高于A組，差異有統計學意義(χ2值=6.487，P=0.011；χ2值=5.860，P=0.015；χ2值=4.063，P=0.044)；B、C組H.pylori根除率高于D組，但B、C、D組組間差異無統計學意義。見表3。

表3 4組根除H.pylori療效比較

*P<0.05，與A組相比，compared with group A

2.3 4組患者治療過程中不良反應的比較 不良反應主要包括上腹不適、惡心、味覺紊亂(口苦、口腔異味)、腹痛、腹泄等。在出現上腹不適患者中，A組明顯高于B、C、D組(χ2值=7.578，P=0.006；χ2值=5.337，P=0.021；χ2值=4.301，P=0.038)，B、C、D組組間差異無統計學意義；在出現腹瀉患者中，A組明顯高于B、C、D組，差異有統計學意義(P<0.05)，B、C、D組組間差異無統計學意義；在出現惡心、味覺異常和腹痛患者中，4組間無統計學差異。見表4。4組上述5種不良反應分級呈輕、中度，可耐受，未導致終止治療。

表4 4組患者不良反應發生率比較[n(%)]

*P<0.05，與A組相比，compared with group A

3 討論

目前國內外H.pylori感染診治方案中，推薦的一線根除治療方案為標準三聯療法，即質子泵抑制劑聯合2種抗生素，療程為7～14 d[11]。但由于H.pylori對抗生素耐藥和患者依從性差等因素導致此標準三聯方案的根除率已大大降低[12]，此外，在H.pylori根除治療過程中，會出現抗菌藥物相關胃腸道不適反應，如腹瀉、惡心、上腹不適、味覺紊亂、腹脹等，以致患者不能耐受、治療終止，最終導致根除失敗。近年來益生菌制劑已作為重要的輔助治療藥物應用于根除H.pylori感染的臨床研究。益生菌系指能促進腸道菌群平衡，適量應用對宿主起有益作用的微生物[13]。趙東等[14]發現益生菌可顯著降低致炎因子IL-8、IFN-γ水平，減輕胃黏膜中性粒細胞的浸潤，并促進抗炎因子IL-4、IL-10的生成進而誘導Th2細胞免疫應答。益生菌聯合以PPI為基礎的標準三聯療法可改善抗生素導致的腸道菌群紊亂，穩定微生態環境，阻止一些抗生素相關性副作用，顯著提高H.pylori根除率。

目前研究較多的益生菌主要為乳桿菌尤其是乳桿菌spp和雙歧桿菌spp。復方嗜酸乳桿菌片是由中國株嗜酸乳桿菌，日本株嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌和枯草桿菌4種菌粉組成的復方片劑。雙歧桿菌三聯活菌膠囊是由長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌組成的復方制劑。均可補充人體腸道內正常生理性細菌，調節腸道微生態平衡，抑制病原微生物生長。有關研究表明，與標準三聯療法聯合，嗜酸乳桿菌LB可顯著提高H.pylori根除率，但不能降低不良反應發生率[15]。本研究中，復方嗜酸乳桿菌片聯合三聯療法及雙歧三聯活菌膠囊聯合三聯療法均可顯著提高H.pylori根除率，明顯降低不良發應的發生率。

布拉氏酵母菌是一種非致病性的真菌性益生菌制劑，與其他細菌性益生菌的區別是可以和抗生素合用，它不屬于人體胃腸道原籍菌，不會被胃酸、膽酸所破壞，對抗生素天然耐受。它可以刺激胃腸絨毛膜刷狀緣處代謝酶的活性，抑制炎癥反應，提高胃腸黏膜免疫應答，還可以黏附病毒以及細菌，并直接抑制致病菌的生長和繁殖。一項有關布拉氏酵母菌聯合標準三聯療法根除H.pylori的研究表明[16]，布拉氏酵母菌聯合應用于H.pylori感染清除治療可以顯著提高H.pylori清除率，降低抗生素相關性不良反應特別是腹瀉的發生率，提高患者的耐受性。本研究提示，布拉氏酵母菌聯合三聯組H.pylori根除率85.7%明顯高于三聯組根除率62.0%，并且優于復方嗜酸乳桿菌片組H.pylori根除率(85%)、雙歧桿菌三聯活菌組H.pylori根除率(83.3%)，但差異無統計學意義。

綜上所述，布拉氏酵母菌、復方嗜酸乳桿菌片、雙歧三聯活菌膠囊分別聯合三聯療法與單純三聯療法相比，均可有效提高H.pylori根除率，并可明顯降低根除過程中不良發應的發生率，提高患者耐受性。可見益生菌可作為根除H.pylori的輔助用藥，本研究中3種益生菌比較，以布拉氏酵母菌療效更佳。

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(編校：吳茜)

Curative effect observation of triple therapy in combination with different probiotics in treatment of anti-H.pylori

ZHU Xiu-fang1,LI Chao2,HAN Shuang-shuang2,DUAN Zhi-ying1,WANG Jing1,HUO Xiao-hui1Δ

(1.Department of Internal Medicine, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China;2.Endoscopy Center, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of probiotics combined with triple therapy in the treatment ofHelicobacterpylori.Methods162 patients with nonulcer dyspepsia diagnosed endoscopy were selected and divided into A,B,C,D of four groups.These patients were all diagnosed withH.pyloripositive by14C or13C urea breath test in gastroenterology clinic of the hospital.Every group were given lansoprazole, clarithromycin dispersible tablets, amoxicillin and clavulanate potassium tablet, group A with no more other drugs, group B plus Brad’s yeast, group C plus compound Lactobacillus acidophilus tablets, group D plus probiotics capsules, 10d as a course .The incidences of drug adverse reactions were observed during the treatment, evaluate eradicate effect ofH.pyloriwith14C or13C urea breath test 4 weeks after the end of treatment.ResultsH.pylorieradication rate of group B, C and D were significantly higher than group A, incidence of adverse reactionc were significantly lower than group A, respectively(P<0.05);H.pylorieradication rate of group B and C were higher than group D, incidence of adverse reaction rate of group B was lower than group C and D, but the differences were not statistically significant. ConclusionProbiotics combined triple therapy inHelicobacterpyloritherapy can improve pylori eradication rate, reduce drug adverse reactions effectively and improve patients medication compliance.

probiotics;Helicobacterpylori; adverse reactions; triple therapy

河北省衛生廳指導性課題(20130581)

朱秀芳，女，碩士在讀，主治醫師，研究方向：消化系統疾病的診治，E-mail：drzhuxiufang@126.com；霍曉輝，通訊作者，男，主任醫師，研究方向：消化系統常見病以及胃鏡結腸鏡以及十二指腸鏡下的診斷和治療，E-mail：hxh_63@163.com。

R451

A

1005-1678(2015)01-0110-03