血清Corin水平對非ST段抬高急性冠脈綜合征預后的意義

王占銀 （甘肅環縣社區衛生服務中心,甘肅慶陽745708）

血清Corin水平對非ST段抬高急性冠脈綜合征預后的意義

王占銀 （甘肅環縣社區衛生服務中心,甘肅慶陽745708）

【摘 要】目的:明確絲氨酸蛋白酶Corin在急性冠脈綜合征患者中的水平變化及其作為預后標志物的臨床意義.方法:本研究共納入2010-12/2014-12受試對象255名,其中進行經皮冠脈介入（PCI）的非ST抬高急性冠脈綜合征患者152名,對照健康體檢人員103名.采用酶聯免疫吸附法（ELISA）對絲氨酸蛋白酶Corin的水平進行檢測.結果:絲氨酸蛋白酶Corin在急性冠脈綜合征患者中的水平要顯著低于對照組患者（798±288 pg/mL vs1165±613 pg/mL,P＜0.05）.絲氨酸蛋白酶Corin在發生主要心血管事件的急性冠脈綜合征患者中的水平要顯著低于未發生急性冠脈綜合征的患者（698.16± 233.67 pg/mL vs952.1±297.81 pg/mL,P＜0.05）.經多元邏輯回歸分析顯示Corin的水平是急性冠脈綜合征PCI術后發生主要心血管事件的顯著預測子（P＜0.05）.結論:非ST段抬高急性冠脈綜合征患者和發生主要心血管事件的急性冠脈綜合征患者的血清Corin水平都呈現顯著降低的趨勢.在急性冠脈綜合征的患者中,Corin可能可以作為一種新型的生物標記物獨立或聯合其他生物標記物用于心血管事件分類評價及臨床結果預測.

【關鍵詞】Corin;急性冠脈綜合征;主要心血管事件;生物標志物

0 引言

心血管是目前世界上致殘和致死的最主要原因［1］.急性冠脈綜合征作為一種可能由不同病因導致的復雜疾病,一直受到人們的關注.尋找和發現能夠反映急性缺血性心臟的生物標志物能為我們提供一種以非侵入性的方式去更好的理解急性冠脈綜合征的病因和后果［2］.目前,急性冠脈綜合征患者治療的主要目標為減少心血管并發癥的發生和預防主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）的發生.一個良好的生物標志物不僅應具有高特異性和敏感性,而且能夠為疾病的診斷和預后提供重要的指示作用.

目前已有多項研究證實,腦鈉肽是一種良好的心血疾病生物標志物.腦鈉肽對心血管系統具有重要的保護作用,并且能夠以無活性的形式分泌進入血液循環［3］.血液中腦鈉肽的水平能夠在心肌壁壓力增加的情況下增高,因此主要被用于心衰的診斷和預后［4-5］.Corin是一種二型跨膜絲氨酸蛋白酶,其在內皮和心肌細胞上高表達［6］.Corin能夠將腦鈉肽和房鈉肽的前體進行剪切從而使他們轉化為活性形式的腦鈉肽和房鈉肽［7］.研究者認為Corin參與高血壓、心肌肥大［8］和心衰［9］的過程.目前的研究認為,男性中的Corin水平要高于女性［10］,正常人中的Corin水平要高于心衰患者［11］.目前有關Corin在急性冠脈綜合征患者中的作用仍不清楚,鑒于其重要作用,有必要對其進行研究.

本研究旨在明確Corin在行經皮冠脈介入手術（oercutanrous coronary intervention,PCI）的急性冠脈綜合征患者中的水平變化并研究其對PCI術后發生MACE的預測作用.

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究于2010-12/2014-12進行,共納入255名受試對象,其中進行PCI的非ST抬高急性冠脈綜合征連續就診患者152名,對照健康體檢人員103名.急性冠脈綜合征患者的入選標準如下:患者因出現急性期非ST段抬高急性冠脈綜合征入院;患者出現缺血性胸痛、心電圖呈ST-T段動態改變、一過性ST段壓低、T段改變;患者的血清心肌肌鈣水平出現升高的現象;入院后72 h的冠脈造影結果顯示出現70%再狹窄;肌酸酐水平＜15 mg/L.排除標準如下:非顯著性冠狀動脈疾病;心衰患者出現氣短癥狀并經胸片檢查出現肺充血、頸靜脈突出或足踝水腫或左室射血分數＜45%;ST段抬高心梗患者或任何在急性住院期間出現ST抬高或類似癥狀的患者;慢性腎衰竭患者（肌酸酐＞15 mg/L）;無法提供書面知情同意書的患者.本研究的實驗方案獲得我院倫理道德委員會的通過.所有的受試對象均簽署書面知情同意書.

1.2 研究方法 疾病定義及隨訪:對所有入選患者通過電話或門診進行隨訪獲得有關MACE的信息,隨訪截止時間為2014-12.MACE的定義為非致命性心肌梗死、死亡、冠脈血運重建、中風、不穩定心絞痛等.如果患者使用口服降糖藥或胰島素進行治療則被認為是糖尿病患者.如果患者有高血壓或高脂血癥病史則認為是高血壓和高脂血癥患者.重度吸煙定義為每日吸煙超過10支.男性血紅蛋白水平＜120 g/L或女性血紅蛋白水平＜110 g/L則認為是貧血.

血樣采集:所有急性冠脈綜合征患者的血樣采集均在入院后24 h內進行,采集5 mL置于枸櫞酸鈉抗凝管內,3000 r/min離心15 min,收集上清液置于無菌離心管中,保存于-80°上清液冰箱中待檢.

腦鈉肽及心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平檢測:腦鈉肽及心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）檢測采用美國Abbott AxSym全自動免疫分析儀及其配套試劑、定標液與質控品,測定原理為微粒子酶免疫分析法,cTnI＞0.2 ng/mL則被認定為陽性,腦鈉肽在健康人中的水平一般為＜100 pg/mL.

血清Corin水平檢測:血清Corin水平的測定采用美國 R&D公司生產的酶聯免疫（enzyme-Linlced immunoabsorbent assay,ELISA）試劑盒進行檢測. Corin的正常水平為 296～2451 pg/mL,平均值為1165 pg/mL.板內和板間的變異系數分別為5.7%和3.7%,檢測范圍為7.9～5800 pg/m L.

1.3 統計學處理 所有的數據統計均采用SPSS18.0軟件進行（美國SPSS公司）.計量數據采用均數±標準差（）,計數數據采用百分率（%）表示.計量數據根據是否正態分布分別采用 Student t檢驗和Wilcoxon rank-sum檢驗進行.計數數據采用x2檢驗. Corin水平與年齡及與血壓之間的相關性采用Pearson相關系數分析.采用邏輯回歸分析進行MACE的危險因素預測,P＜0.05表示差異有統計學意義.

2 結果

2.1 受試者的一般資料 急性冠脈綜合征患者和對照組的基本資料如表1所示,以Corin作為因變量,高血壓、年齡、性別作為自變量進行多元線性回歸分析,結果顯示性別和年齡與Corin的水平顯著相關（性別:P＜0.05,年齡:P＜0.05）.

表1 急性冠脈綜合征及對照組一般資料

2.2 急性冠脈綜合征及對照組Corin水平比較 本研究將急性冠脈綜合征患者及對照組患者分成四種類型,分別為全體對象、男性對象、女性對象及年齡匹配的對象.其中年齡匹配的對象在急性冠脈綜合征及對照組中的人數分別為83人和60人,年齡分別為（55.1±5.7）歲和（53.9±6.1）歲.結果顯示,Corin水平在不同組別的急性冠脈綜合征患者中的水平都要顯著高于對照組患者（P＜0.05,表2）.同時對腦鈉肽的水平檢測結果顯示急性冠脈綜合征患者的腦鈉肽水平為（91±125）pg/mL.

表2 急性冠脈綜合征及對照組Corin水平比較 （）

表2 急性冠脈綜合征及對照組Corin水平比較 （）

aP＜0.05 vs對照組.

組別 全體對象 男性 女性 年齡匹配對照組 1165±613 1505±576 832±443 1173±659急性冠脈綜合征組（急性期） 798±288a859±282a571±180a841±293a

2.3 出現或未出現主要不良心血管事件的患者比較

本研究根據隨訪的結果將急性冠脈綜合征的患者進一步分為出現MACE組和Non-MACE組（表3）.其中出現主要不良心血管事件的患者92名,在這92名患者中,48人（52.1%）再次進行了PCI手術、24人（26.1%）出現不穩定心絞痛、4人（4.3%）進行了冠脈搭橋手術、6人（6.5%）出現中風、6人（6.5%）出現急性心肌梗死、4人（4.3%）發生死亡.相比于未出現主要不良心血管事件的患者,出現主要不良心血管事件患者的Corin水平（698.16±233.67 pg/mL vs 952.1± 297.81 pg/mL,P=0.000）、男性患者的 Corin水平（761.67±227.47 pg/mL vs970.45±299.15 pg/mL,P= 0.000）均出現顯著降低的現象.此外,兩組患者在性別、高血壓、糖尿病、貧血及心肌肌鈣蛋白Ⅰ陽性比較上,差異有統計學意義（P＜0.05）.

表3 出現或未出現主要不良心血管事件（MACE）的患者基本資料的比較

2.4 多元邏輯回歸分析 本研究通過多元邏輯回歸對影響MACE的發生因素進行分析.分別通過輸入潛在的預測因素（包括年齡、性別、Corin水平及其他一些危險因素）進行檢測.其中在Corin水平分析中,以50 pg/mL為步長通過逐步法分析.結果顯示Corin水平為MACE的主要預測因素（P=0.000,OR= 0.834,95%CI=0.754-0.922）.另外,性別、高血壓、貧血及心肌肌鈣蛋白Ⅰ陽性在多元分析中也呈現顯著性影響（P=0.04,P=0.04,P=0.05和P=0.05,表4）.

表4 多元回歸分析在經皮冠脈介入（PCI）后出現心血管不良事件的危險因素

3 討論

Corin作為一種二型跨膜蛋白在鈉肽系統中起著十分重要的作用［12］.由于它是位于細胞膜上的分子,很容易就能夠想到Corin能夠從內皮細胞和心肌細胞上脫落進入到血液中［13］.目前已有相關研究通過酶聯免疫吸附法來檢測Corin在血液中的水平［14］.本研究對急性冠脈綜合征患者和健康對照者的血清水平進行了檢測.我們的結果顯示Corin的水平在急性冠脈綜合征患者中的水平要顯著低于健康對照者.同時我們還進一步對急性冠脈綜合征的患者根據是否出現MACE進行分類,結果顯示在發生MACE的患者,血清Corin的水平要顯著低于Non-MACE的患者.此外,我們還發現患者的性別對Corin的水平也有影響,女性患者Corin的水平要顯著低于男性患者,這與前面的研究結果一致［15］.血清中Corin水平的降低可能意味著活性腦鈉肽水平的降低.如果這種推測成立的話,腦鈉肽水平的降低可能導致對發生損傷的血管和心肌的保護減弱,從而導致后續心血管事件的發生機率增加.相對而言,血漿中的腦鈉肽水平被認為主要依賴于心臟分泌腦鈉肽前體的水平,而腦鈉肽前體的分泌依賴于心肌壁的壓力,因此血中腦鈉肽可以作為心衰的一個重要生物標志物.通過心衰的機制,腦鈉肽的水平可能可以預測急性冠脈綜合征,而Corin則是以血管保護的一個指示物.

本研究未發現Corin的水平和腦鈉肽水平之間存在相關性,這與Shrestha等［16］的報道類似,并且與組織和血清中腦鈉肽的水平并不相同的觀點一致［17］.盡管如此,PCI術后癥狀穩定的急性冠脈綜合征患者的腦鈉肽水平出現升高現象,這與 Voors等［18］的研究結果類似.他們的研究同樣發現從非ST段抬高心梗中恢復過來的患者也出現腦鈉肽水平升高.因此推測急性期Corin水平的降低可能會影響腦鈉肽水平的升高,而在病情穩定后,Corin水平的恢復導致腦鈉肽水平的升高.另外一種可能的解釋是心肌肥大導致心臟功能惡化,從而引起激素的分泌而導致心肌壁壓力的增強.但是我們在發生MACE和Non-MACE的患者中,并未觀察到腦鈉肽水平的變化.這可能是由于在本研究中,這兩組患者的數量并不一致.

本研究還觀察到急性冠脈綜合征的患者中心肌肌鈣蛋白I水平升高,其對于PCI術后MACE的發生同樣具有預測作用,這與前面的研究結果一致［19］.此外,還發現貧血和高血壓對于PCI術后MACE的發生也具有預測作用,該結果也與前面的研究結果一致［20］.

本研究也存在一些不足之處.第一,患者樣本數相對較少,而且發生MACE與Non-MACE患者之間數量有一定差異,導致結果的精確度下降.第二,并未在隨訪期間對患者的Corin水平也進行檢測,從而動態跟蹤Corin的水平.

綜上所述,Corin可以作為一種新型的心血管生物標志物,可用于預測急性冠脈綜合征患者在PCI術后發生MACE的可能性.

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The prognosis prediction value of serum corin in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome

WANGZhan-Yin
Community Health Service Centre of Huanxian, Qingyang 745708,China

【Abstract】AIM:To investigate the level of serine protease corin and its role in prognosis prediction in patients with acute coronary syndrome（ACS）.METHODS:A total of 255 subjects were included in this study,including 152 ACS patients who underwent percutaneous coronary intervention and 103 control subjects.The serum corin level of all these subjects were measured by enzyme-linked immunoabsorbent assay.RESULTS: The corin levelwas significantly lower in ACS patients than in the controls（798±288 pg/mL vs 1165±613 pg/mL,P＜0.05）.A significantly lower corin level was also observed in ACS patients who developedmajor adverse cardovascular events（MACE）than those who did not experience major adverse cardiovascular events （698.16±233.67 pg/mL vs 952.1±297.81 pg/mL,P＜0.05）. Using a multiple logistic regression model,corin level was a predictor of post-ACSMACE（P＜0.05）.CONCLUSION:The serum corin levels of patients with non-ST-elevation ACS and those who encountered major adverse cardiovascular events decreased significantly.In ACS patients,corin,as a novel biomaker,could be used either alone or in combination with other biomarkers for cardiovascular risk stratification assessment and outcome prediction.

【Keywords】Corin;acute coronary syndrome;major adverse cardiovascular events;biomaker

【中圖分類號】R541.4

【文獻標識碼】A

文章編號:2095-6894（2015）07-093-04

收稿日期:2015-04-25;接受日期:2015-05-10

作者簡介:王占銀.主治醫師.研究方向:內科.E-mail:781840798@qq.com