紫杉醇單藥聯合三維適形放療同步治療老年晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

蔡永廣　陳思現　李媛媛

[摘要] 目的 觀察泰素（紫杉醇）單藥聯合三維適形放療同步治療老年晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和不良反應。 方法 選擇2011年6月～2013年6月我院收治的51例70～82歲的老年晚期NSCLC患者，隨機分為同步放化療組（同步組，26例）和單純化療組（單化組，25例）。單化組采用單藥泰素化療，應用周劑量泰素60 mg/m2， 1次/周，連用3周，休息1周后繼續下1個療程，同步組在此基礎上接受三維適形放療（1.8～2.0）Gy/次/d，5次/周，總照射劑量 60～66 Gy。評價和分析治療結束后兩周兩組的臨床療效和不良反應。 結果 同步組治療總有效率和臨床獲益率分別為84.6%和96.2%，均明顯高于單化組的60.0%、84.0%（P<0.05）。兩組的1年總生存率分別為79.2%、61.5%（P<0.05），兩組的1年無進展生存率分別為67.4%、40.0%（P<0.05）。主要的不良反應為輕度胃腸道反應、放射性食管炎和Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制。 結論 泰素單藥聯合同步三維適形放療治療老年晚期NSCLC療效較好，不良反應輕，毒副反應能耐受。

[關鍵詞] 泰素；三維適形放療；非小細胞肺癌；老年

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）11-0065-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of paclitaxel combined with three-dimensional conformal radiotherapy（3DCRT） for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） in the elderly. Methods From June 2011 to June 2013， 51 elderly patients with NSCLC were randomly divided into chemoradiotherapy group（n=26） and chemotherapy group（n=25）. All patients were treated with weekly 60 mg/m2 of paclitaxel intravenously for 3 weeks， and patients in the chemoradiotherapy group were also treated with three-dimensional conformal radiation （1.8～2.0 Gy per fraction， 5 times per week， total dose of 60～66 Gy）. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between two groups. Results In chemoradiotherapy group， the response rate was 84.6% and the overall efficiency rate was 96.2%， which were higher than 60.0% and 84.0% in chemotherapy group （P<0.05）. In chemoradiotherapy group， the one year survival rate was 79.2%， which was higher than 61.5% in chemotherapy group （P<0.05）， so did one year progression free survival rates（67.4% vs 40.0%）（P<0.05）. The main side effects were gastrointestinal toxicity， radiation esophagitis and bonemarrow suppression. Conclusion Paclitaxel combined with three-dimensional conformal radiotherapy for advanced NSCLC in the elderly are safe and effective， the toxicity is tolerable.

[Key words] Paclitaxel； Three-dimensional conformal radiotherapy； NSCLC； Elderly

肺癌是惡性腫瘤死亡的首要原因，嚴重危害人類的健康。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總數的80%，該疾病臨床惡性度高、死亡率及病死率均位于癌癥患者首位，且缺乏早期診斷方法，一經確診多為晚期患者，大多失去手術治療機會[1]。隨著全球老年化的日益嚴重，老年晚期NSCLC的綜合治療越來越受到關注，放化療聯合治療為老年晚期NSCLC的規范治療提供良好的前景。目前國際公認的晚期NSCLC的標準化療方案是鉑類為主的聯合化療，由于鉑類藥物的腎毒性、耳毒性、嚴重的消化道反應以及老年患者機體臟器功能的衰減而限制其使用[2]。老年晚期NSCLC患者因為年齡較大、機體器官功能減退，常伴隨多種老年慢性疾病，對其進行化療和放療時，其對毒副反應的耐受性則是臨床醫師需要重視的問題，如何合理治療老年晚期NSCLC，降低患者放化療的治療毒性，具有重要的臨床價值。我科自2011年6月～2013年6月對老年晚期NSCLC患者采用泰素（紫杉醇注射液，江蘇揚子江藥業集團有限公司生產，國藥準字H20058719，30 mg/支；國藥準字H20053001，100 mg/支）單藥聯合同步三維適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT），取得良好的臨床療效，現報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇2011年6月～2013年6月我院收治的51例老年晚期NSCLC患者，入組標準：年齡70～82歲，既往無放化療病史，均具有臨床可測量病灶，經病理學或細胞學檢查確診，入組時無遠處轉移證據，治療前血常規及肝腎功能正常，預計生存期>3個月。其中男35例，女16例，中位年齡74.2歲，臨床分期（按照2009年版AJCC的TNM分期進行）：Ⅲa期25例，Ⅲb期22例，Ⅳ期4例；病理類型：鱗癌30例，腺癌19例，腺鱗癌2例；ECOG評分：0～1分40例，2分11例，3分0例； 伴隨疾病：伴2種以上老年慢性疾病12例，伴<2種老年慢性疾病者39例。所有患者治療前均進行各項常規檢查排除放化療禁忌證。按治療方法將其分為兩組：同步放化療組（同步組，26例）行泰素周方案化療聯合同步三維適形放療（3-DCRT）；單純化療組（單化組，25例）行泰素單藥化療方案治療。兩組病例臨床資料具有可比性（P>0.05），見表1。

1.2治療方法

同步組接受三維適形放療（1.8～2.0）Gy/次/d，5次/周，總照射劑量 60～66 Gy，靜脈應用周劑量國產泰素（紫杉醇）60 mg/m2，1次/周，連用3周。單化組采用泰素單藥化療，方法與同步組的泰素方案相同。

1.2.1 化療方法 同步組在放療的同時使用泰素單藥化療，泰素劑量為60 mg/m2，靜脈滴注持續3 h，每周1次，連續3周，間隔休息1周后繼續下1個療程，共6個療程。每次化療前后使用地塞米松、西米替丁、格拉司瓊等對癥處理。單化組則給予泰素單藥化療，方法同同步組，共使用6個療程。化療期間行心電監護，注意監測血壓和心電圖以預防泰素超敏反應。出現白細胞下降等骨髓抑制者，進行粒細胞集落刺激因子對癥治療。

1.2.2 三維適形放療方法 囑患者取仰平臥位，雙手于頭頂交叉，真空體模固定體位。為使患者、體模和治療床的位置相對固定，采用模擬機移動激光燈標識三者的相對位置作參考點并鉛絲標記掃描參考點。CT掃描定位后將CT重建圖像輸進荷蘭Presice 2.0三維治療計劃系統進行放療計劃的設計。靶區的范圍包含大體腫瘤體積（GTV）、CT和FOB等影像學檢查發現的原發病灶及轉移淋巴結區域。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV向外8 mm距離，一般情況下CTV不超出解剖學邊界。計劃照射體積 （PTV）包括CTV、腫瘤的運動范圍和擺位誤差7 mm，由物理師勾畫出體表輪廓和重要臟器。劑量為（1.8～2.0）Gy/次/d，連續5 d/周，總劑量60～66 Gy，中位劑量64 Gy，共進行5～6個野的三維適形放療。

1.3療效評價及毒副反應

近期療效評價在治療結束后1個月進行，根據治療前后患者胸部CT檢查對比觀察腫瘤病灶的退縮情況。按WHO實體瘤療效的評價標準，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，持續4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤大體病灶垂直兩徑乘積縮小>50%，持續4周以上；穩定（SD）：腫瘤病灶垂直兩徑乘積縮小<50%，或增大<25%；進展（PD）：腫瘤病灶垂直兩徑乘積增大>25%或出現新病灶。總有效率=CR+PR。臨床受益率=CR+PR+SD。毒副反應按WHO抗癌藥物毒副反應標準分為0～Ⅳ度，血液學毒性及胃腸道癥狀參照WHO（1981）抗癌藥物急性和亞急性毒性分級標準評價，急性放射反應評價采用RTOG標準。所有病例均隨訪，采用門診、電話和信訪相結合，1年內每3個月進行一次隨訪，隨訪內容包括胸部X線檢查、胸部及腦部CT檢查、骨ECT掃描和腹部B超等檢查。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗計算生存率，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

所有患者均按時完成治療計劃，同步組總有效率84.6%，臨床受益率為92.3%，單化組總有效率60.0%，臨床受益率84.0%，兩組間總有效率和臨床受益率比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者遠期療效比較

所有患者均隨訪，隨訪率100%，隨訪截止時間為2014年10月，至少隨訪1年以上，追蹤觀察患者的生存時間。同步組中位生存時間17.5個月，1年生存率76.9%（20/26），單化組中位生存時間12.3個月，1年生存率60.0%（15/25），兩組間差異有統計學意義（P<0.05），兩組的1年無進展生存率分別為65.4%（17/26）和40.0%（10/25）（P<0.05）。

2.3 兩組患者毒副反應比較

主要毒副反應有惡性嘔吐等胃腸道反應、骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎，經對癥治療后患者均能耐受，沒有嚴重的毒副反應發生，無治療相關死亡病例。同步組和單化組Ⅲ～Ⅳ毒副反應發生率分別為15.4%（4/26）和12.0%（3/25），兩組患者Ⅲ～Ⅳ毒副反應比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

老年肺癌中約80%是NSCLC，約1/3患者確診時已是疾病晚期，患者由于機體器官功能低下，常伴有心肺疾病等老年慢性疾病，難以耐受大劑量多藥聯合化療和大面積放療[3]。目前許多臨床試驗將老年肺癌排除在外，國內外許多研究表明，老年患者的一般狀況對腫瘤預后影響更重要。目前隨著藥物、手術以及放療設備和技術的不斷發展，肺癌的多學科綜合治療和個體化治療取得了明顯進步。對于老年晚期NSCLC這類特殊的患者，其治療倍受重視，如何延長患者的生存期，改善生活質量，采取一種高效低毒的治療方法是臨床研究的重要課題[4]。以放療和化療為主的綜合治療是目前晚期肺癌的主要治療手段，放化療為老年晚期NSCLC的規范治療提供了良好的臨床前景。

放射治療可以抑制腫瘤細胞生長、增加腫瘤的局部控制率、提高患者生存期，并可用于無手術指征的晚期NSCLC患者，是肺癌綜合治療的重要組成部分。NSCLC屬于耐放射線和化療的一類腫瘤，如果臨床采用正常組織耐受的照射劑量進行治療，由于腫瘤組織內存在對放射線不敏感的腫瘤細胞群，這些經受照射后的腫瘤細胞群非但不因照射死亡，并可在放療間期及時得到有效的DNA修復；另外由于部分在照射野外的腫瘤細胞位置隱匿并無放療射線照射，該處腫瘤細胞可能導致遠處轉移。因此單純放療可能會導致腫瘤的治愈率很低。如何提高腫瘤放射敏感性，改善腫瘤的局部控制率、減少腫瘤遠處轉移率已經成為改善腫瘤放療效果的關鍵。化學治療屬于全身治療，雖然其控制局部病變的作用有限，但其不但控制肺部病變，對全身的轉移病灶也有治療作用。

近年來國內外學者一直在探討對老年晚期NSCLC的綜合治療方案，認為在放療的基礎上進行化療，可以大大提高老年晚期NSCLC的治療療效。許多臨床試驗表明，放療、化療同步進行的治療效果比較理想，兩者不僅在空間和時間上互補，還能增強治療敏感性。化療對腫瘤細胞周期的各期均具有強大的殺傷作用，其中包括S期；而放療對腫瘤細胞周期中的S期則無效，其主要作用點為G2期、M期和G1后期。因此在對NSCLC的治療中，放化療聯合能對腫瘤細胞的殺傷起互補作用，大大提高療效。對于生活質量評分較好及體重輕度下降的老年患者，不少隨機臨床試驗已經證實同步放化療能有效提高療效和生存期，并且發現同步放化療的療效優于序貫放化療。NCCN2009版己將同步放化療作為不能手術NSCLC的臨床指南。近年來泰素作為治療NSCLC的一線藥物，其聯合順鉑可進一步提高肺癌的化療療效。對于局部晚期 NSCLC，由于有較高的遠處轉移率，全身化療在肺癌治療中占重要作用，以鉑類為基礎的新的化療藥如NVB、吉西他濱等聯合放療明顯提高了療效[5]。

泰素是一種新型的抗微管化療藥物，能與腫瘤細胞微小管的β位點特異性結合，影響腫瘤細胞微小管正常的生理解聚功能，從而阻斷其復制、促使腫瘤細胞死亡。有研究表明泰素主要通過誘導肺癌細胞周期中的G2期～M期的腫瘤細胞發生凋亡，并抑制肺癌細胞的生長，對放療起增敏作用，因此泰素被認為是腫瘤細胞周期的特異性放射增敏劑。研究表明泰素對放療有顯著的增敏作用[6]。但由于鉑類可能導致嚴重的胃腸道反應、骨髓抑制、嚴重腎功能損害和耳毒性等毒副作用，使泰素聯合鉑類治療老年晚期NSCLC受到一定程度的限制。王力軍等[7]應用三維適形放療聯合小劑量順鉑治療老年非小細胞肺癌，結果卻發現，三維適形放療聯合順鉑化療組與順鉑單藥組相比，在疾病進展期、緩解率、生命質量和生存率等方面無明顯優勢，且聯合方案的不良反應高于單藥組。郭梅花等[8]則認為 3D-CRT 同步 NP 方案化療治療局部晚期 NSCLC 不良反應較明顯，治療前應綜合考慮患者的一般狀況、KPS 評分、主要臟器功能狀況來選擇治療方案，加強支持治療并及時調整治療計劃。單藥泰素化療和放療有機同步結合，能使患者對毒副作用能耐受的同時提高療效，但紫杉醇周劑量方案每次均需要應用地塞米松預防過敏，防止相關不良反應發生[9]。

常規放療的照射野大，照射劑量常受到嚴格控制，照射野內常含有部分正常肺組織、食管和心臟等重要器官。放療后這些部位因受射線的損害而可能發生放射性肺炎或其他并發癥，導致療效難以提高。三維適形放療（3DCRT）是一種高精度、能有效提高放療效益比的物理措施。3DCRT的優點在于最大限度地提高靶區劑量從而增加腫瘤的局部控制率，改善治療靶區內射線劑量的分布，減少治療靶區周圍正常肺組織和心臟、食管等重要器官的暴露劑量從而減輕放射導致的并發癥[10-12]，在延長生存時間的同時改善患者的生存質量，具有常規放療無法比擬的優勢。以3DCRT為主的綜合放化療模式已經逐漸作為NSCLC的首選治療方式。周長杰等[13]認為老年晚期NSCLC患者采用單藥紫杉醇與放療聯合應用，兩者作用互補，使患者能夠具有較好的耐受性，通過增加腫瘤局部控制、消滅野外微小轉移病灶，提高患者生存質量和生存率。Choy等[14]對Ⅲ期NSCLC患者進行單藥泰素（泰素劑量為60 mg/m2，每周1次，共6周）聯合胸部放療（放療總劑量為60 Gy），結果表明，治療總有效率86%，認為泰素化療能提高放療的增敏作用，并且其毒性可以耐受。向作林等[15]紫杉醇周劑量30 mg/m2，3DCRT總劑量為70～74 Gy，結果發現同步治療組有效率為82.4%，單獨放療組有效率為65%，兩組比較差異有統計學意義。徐廣等[16]認為，紫杉醇化療聯合三維適形放療治療局部晚期非小細胞肺癌可有效改善臨床癥狀，提高生存質量及時間，且嚴重不良反應發生風險無明顯增加。馮慶等[17]研究三維適形放療聯合紫杉醇化療對局部晚期NSCLC 的療效，結果顯示觀察組患者總有效率（62.5%）明顯高于對照組的 35.0%。唐武兵等[18]采用三維適形放療聯合吉西他濱同期及序貫化療治療老年局部晚期非小細胞肺癌，結果發現三維適形組的腫瘤緩解有效率明顯高于常規放療組，中位生存期及生存率均有提高。

本研究結果表明，泰素單藥聯合三維適形放療同步治療老年晚期NSCLC，同步組治療總有效率和臨床獲益率分別為84.6%和92.3%，均明顯高于單化組的60.0%和84.0%（P<0.05）。兩組的1年總生存率比較分別為76.9%和60.0%（P<0.05），兩組的1年無進展生存率分別為65.4%和40.0%（P<0.05）。主要的不良反應為輕度胃腸道反應、放射性食管炎和Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制，毒副反應能耐受，經處理后好轉，無嚴重毒副反應發生。提示泰素單藥聯合3DCRT放療同步治療老年晚期NSCLC，能有效地改善患者生存率，其毒副作用能耐受，在有效提高放化療緩解率的同時提高患者生存質量，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2015-01-26）