慢性腎臟病患者同型半胱氨酸水平與心血管疾病的關系

陳偉　王潔

【關鍵詞】 同型半胱氨酸；慢性腎臟病；心血管疾病

中圖分類號：R589；R692 文獻標識碼：A

目前，我國40歲以上人群慢性腎臟病（CKD）的患病率大于10%，知曉率卻不足5%。國內CKD患者的病因仍以原發慢性腎小球腎炎居多，約占40%，而發達國家以糖尿病腎病、高血壓腎病為其首要病因。CKD很難根治，絕大部分患者終將進入終末期（即尿毒癥期）。而在各類CKD的死因當中，心血管事件居首位。研究發現[1]，CKD患者是心血管疾病的高發人群，輕度慢性腎臟病患者心血管疾病（CVD）的危險性已明顯增加，并且在我國不同地區、不同年齡組、糖尿病與非糖尿病CKD之間的CVD患病率均存在差異性。CKD患者擁有眾多CVD危險因素，這包括傳統與非傳統危險因素，其中高同型半胱氨酸（Hcy）血癥引起了科研人員廣泛的關注，許多研究表明CKD患者中高Hcy在心臟血管系統疾病的演變過程中扮演著重要的角色。因此，有關CKD患者中的高Hcy血癥與CVD的關系及降低Hcy治療對心血管并發癥的防治已然成了心血管疾病與腎臟病臨床的研究熱點。截至目前，雖然許多研究者對其做了大量研究，但結果意見至今仍不能統一。

1 Hcy的起源及其在體內的表現形式

1.1 Hcy的內涵及相關歷史沿革 同型半胱氨酸，亦可稱之為高半胱氨酸，或者是同半胱氨酸。它是蛋氨酸代謝的一種產物，是一種含硫的非必需氨基酸。1931年Vincent du Vigneaud首次發現同型半胱氨酸，但在當時并未引起學術界的重視。而后1969年美國哈佛大學病理學家Mccully在一位死于遺傳性同型半胱氨酸尿癥的兒童尸檢中發現，其體循環內存在廣泛的動脈血栓形成及動脈粥樣硬化（AS）的病理表現。據此他提出了血中過高的Hcy可引起心腦血管疾病方面的病變，也就是現在常說的氨基酸代謝紊亂，Mccully也因此成了Hcy理論的奠基人。在隨后的幾十年里，各國的科研工作者都掀起了研究Hcy的熱潮。經過多年研究發現[2]，Hcy與各個系統疾病均有著廣泛的聯系。它的影響范圍不僅涉及心血管系統疾病，還與腎臟疾病、深靜脈血栓、糖尿病、腫瘤、老年癡呆、肺動脈高壓等多種疾病密切相關。

1.2 Hcy在人體的分布及代謝途徑 Hcy主要來源于飲食中攝取的蛋氨酸，故飲食習慣也會影響血清中Hcy含量，在正常的人體中，Hcy的含量極其稀少，它在血漿中主要有以下4種形式存在[3]：Hcy-半胱氨酸混合型二硫化物、蛋白結合型、還原型Hcy（reHcy）及高胱氨酸4種，其中最多的是蛋白結合型，占總量的70%～80%，在正常人體血漿中，大約99%的Hcy被氧化為二硫化合物形式，只有1%處于游離狀態。機體中Hcy的生成與清除處于一個穩定的動態平衡，正常成年人空腹血清Hcy的范圍為5～15 μmol/L，人們通常把數值大于15 μmol/L定義為高同型半胱氨酸（HHcy）血癥。HHcy血癥又根據不同的數值將其分為輕、中和重三種類型：輕度16～30 μmol/L，中度31～100 μmol/L，重度>100 μmol/L。研究發現[4]，Hcy在體內有3種代謝途徑：①轉硫途徑：該反應由B族維生素所依賴的胱硫醚合酶CBS催化Hcy轉變為半胱氨酸。②再甲基化途徑：Hcy在細胞內可通過再甲基化參與蛋氨酸循環，由亞甲基四氫葉酸作為甲基基團供體，維生素B12為輔助因子，細胞內5-甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲基轉化酶（蛋氨酸合成酶）將Hcy催化，通過再甲基化變為蛋氨酸。③直接釋放至細胞外液：這部分與細胞內蛋氨酸的濃度密切相關。整個Hcy的代謝都有B族維生素作為輔酶參與，Hcy代謝通路的任一環節發生異常即可能導致Hcy轉化受阻而在體內蓄積最終形成高Hcy血癥。近些年來，隨著檢驗技術的突飛猛進，檢驗方法的持續改進，以及檢驗設備的不斷革新，給Hcy的檢測提供了極大的便捷。國內各大醫院包括很多基層醫院均能對存在于人體血漿中各種形式的Hcy進行測定，使得Hcy在診療疾病的過程中作為一項常規檢查指標提供了一個廣闊的發展前景，也為研究Hcy的科研人員提供了極大的方便。

2 Hcy與CVD的關系

2.1 高Hcy血癥是CVD的獨立危險因素 國內胡東生等[5]回顧性研究發現，從1980～2010年30年間，心腦血管疾病仍在我國城鄉居民死因當中占據首要地位，其患病率及疾病負擔仍呈上升的趨勢。而且與西方國家相比，我國主要的心血管危險因素（吸煙、酗酒、肥胖、靜坐生活方式、血糖升高、血脂異常、體力活動減少等）水平呈現出持續的增長趨勢。然而現有傳統心血管危險因素雖能較好地解釋大部分心血管疾病的發生，但仍不能解釋全部的情況。與傳統危險因素相比，非傳統危險因素在心血管疾病中的作用也日益受到人們的重視。心血管非傳統因素包括高Hcy、高尿酸血癥、C反應蛋白增高、自身免疫性疾病等，其中高Hcy血癥尤為引人注目。早在1999年WHO國際高血壓協會已將高Hcy血癥正式列入心血管疾病的一個獨立危險因素。隨后國內外科學家對其進行了大量的研究，試圖發現Hcy主要的致病機制，最近有報道[6]發現，體內Hcy增高會對內皮細胞蛋白S-亞硝基產生抑制作用，而內皮細胞蛋白S-亞硝基參與了心血管功能的調節，S-亞硝基化蛋白受抑制后進而可損害血管內皮細胞作用。還有研究認為[7]，載脂蛋白A-I在受到高Hcy的影響后，其表達會減少，同時高密度脂蛋白-C 的清除增加，使得血液循環中的高密度脂蛋白減少，膽固醇逆轉運受到影響，這些均會使動脈粥樣化的風險性增加。雖然目前研究對Hcy引發心血管疾病的確切機制仍未明確，但眾多的研究都表明Hcy在心血管疾病的演變過程中確實扮有重要的角色，它可能通過損傷內皮細胞的修復功能、DNA功能改變、干擾脂質代謝、氧化應激增加、平滑肌細胞的增殖、誘導靜脈血栓形成等一系列生化反應，參與并加快了CVD的進程。Kim BJ等[8]總結分析21 235名韓國男性的Hcy水平，認為Hcy是韓國男性冠狀動脈鈣化（CAC）發生的獨立危險因素，同時血清中的Hcy濃度可能是CAC的一項重要標記物。國內還有研究[9]發現，Hcy水平與原發性高血壓也密切相關。原發性高血壓患者在血壓升高的同時也伴隨著血漿Hcy水平的增長，而且隨著高血壓程度的升高Hcy水平的增長越明顯。由上述可看出，高Hcy血癥在心血管病變中占有重要地位。endprint

2.2 高Hcy血癥的治療方法 鑒于高Hcy對CVD的危害性，研究者們希望通過降低Hcy水平來緩解由Hcy血癥導致的器官與組織的損害，為此大量研究人員對降Hcy治療產生極大的興趣。目前常用的降Hcy主要是以下三種[10]方法：①藥物治療：包括B族維生素、葉酸、甜菜堿、阿托伐他汀、異黃酮、咖啡酸以及一些中藥（如通心絡、人參皂苷）等等。②Hcy生物效應拮抗劑：其代表藥物為牛磺酸。③基因治療。就現階段而言，以葉酸、B族維生素、甜菜堿作為降Hcy治療最常用的措施。而補充葉酸與B族維生素是降低Hcy血癥最常用、最有效的治療方法，小劑量的葉酸與維生素B12就可以達到降Hcy水平的目的。國內丁輝等人[11]選取100例未行支架術的冠狀動脈造影的患者，隨機均分為對照組與試驗組，試驗組給予基礎藥物治療+葉酸，對照組只給予基礎藥物治療，1年后再次復查冠狀動脈造影及相關指標，結果顯示試驗組Hcy水平與冠狀動脈管腔狹窄率均低于對照組，差異有統計學意義。由此他們認為通過葉酸治療可降低血中Hcy的水平，并且在減輕冠狀動脈病變程度，改善內皮細胞功能、降低心血管事件的發生率有著積極的作用。Debreceni B等[12]的研究結果也發現，通過B族維生素降低高Hcy血癥后，可能對心血管疾病的初級預防有著積極的作用，甚至在心血管疾病二級預防中也有較大的意義。在20世紀90年代美國等一些發達國家，開始要求在所食用的谷物及面粉里必須強化葉酸，并希望以此改善人群中心腦血管疾病狀況。近些年來在降Hcy治療上國內外研究成果可謂是層出不窮，但是對其療效的爭議卻是大相徑庭。Martí-Carvajal AJ1等[13]進行了相關的系統綜述，他們確定了4個新的隨機試驗，其中包含了12項小隨機對照試驗與47 429名參與者， Cochrane系統評價結果顯示通過單獨或聯合使用B族維生素降低Hcy后，并不能有效預防或干預心血管事件。國內楊勁松[14]的研究結果也支持這一觀點，認為Hcy水平的上升可能是疾病的標志而非疾病的病因。因此想從降低Hcy治療上來改善CVD情況可能性就不太大。Desai CK等[15]研究發現，在美國一般人群里，通過補充維生素使得Hcy降低的同時并未發現相關證據顯示出有益于預防心血管疾病的發生，同時他也指出對于特殊人群，是否能通過補充維生素使其從中受益，還需要進一步研究。因此目前對于在糾正、干預高Hcy血癥后能否改善心血管狀況，學術界仍然爭議較大，其結果還有待進一步調查和研究。但是總的來說，大家對高Hcy 血癥對心血管系統危害性認可還是一致的。

3 CKD、Hcy、CVD三者的相關性

3.1 CKD患者引發的CVD問題與高Hcy血癥有關

CKD患者一直以來就是心血管疾病的高危人群，由CVD引起的死亡占據CKD終末期患者病死率的45%～50%，其病死率比一般人群高出10～20倍。CKD患者引發的CVD問題也引起了研究者廣泛的關注。有研究[16]指出，CKD與CVD之間有著廣泛的聯系，雖然他們有著許多共同的危險因素，如吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病等，但在實際臨床工作中，CKD患者的CVD經常被漏診或未被處理，作為一名臨床醫生，應該清楚地意識到CKD有著眾多的危險因素促進CVD進展及心血管事件的發生，因此進一步了解CKD患者的CVD危險因素對于降低CKD的發病率與死亡率是非常必要的。CKD患者的CVD發病機制相對于非CKD患者而言有著不同的微妙之處，CKD本身具有特有的機制與危險因素作用于血管的病變，在CKD的初期階段，建議采用所有的有效預防措施阻止CVD的進展，而在更高級階段，可能多因素的治療方法是很有必要的[17]。CKD患者比非CKD患者有更多的心血管危險因素，除了傳統因素（高血壓、糖尿病、年齡、肥胖等）外，非傳統因素還包括了腎小球濾過率（GFR）下降、鈣磷代謝紊亂、蛋白尿、高Hcy、貧血等，其中非傳統新危險因素中高Hcy血癥不容忽視。腎臟肩負著清除Hcy及將其進一步代謝的重要責任，當人患有CKD后，腎臟的濾過功能及一些相關酶的活性都會相應的下降，這為高Hcy 血癥的出現埋下了隱患。高Hcy血癥不僅與CVD有著密切關系，而且與CKD也有緊密聯系。血中Hcy濃度在CKD的代償期即可升高，并隨著腎功能減退逐漸升高，甚至比傳統肌酐、尿素氮更能反映出腎臟的損傷[18]。沈罡等人[19]檢測了98例CRF患者的血Hcy水平，發現與健康對照組相比較，CRF組Hcy水平顯著增高，并且這種增高趨勢與CKD病情的加重呈正相關性。楊志娜等[20]在研究了408例各個時期CKD患者血清Hcy水平后，發現CKD病情在慢性化加重時，可導致Hcy值顯著升高，認為Hcy對CKD患者慢性化程度的判斷及病情的變化有著重要的臨床意義和研究價值，甚至其水平的高低，也有可能作為CKD患者療效評價的敏感指標。我國CKD患者中高Hcy血癥的程度高于歐美國家，然而從國內目前的情況來看，對于CKD患者的高Hcy對CVD的作用并未引起大多數腎科醫師的重視，且對這一危險因素的臨床研究也較少[21]。邱文等人[22]選取了CKD患者66例，健康對照組32例，分為Hcy正常腎病組，Hcy增高腎病組，正常對照組。通過各組心血管指標比較發現，腎病組（無論Hcy是否增高）的IMT、左室舒張末期內徑（LEVDd）、左室重量指數（LVMI）均較正常組增加，且Hcy增高腎病組的IMT及反應心功能的各項指標均高于Hcy正常腎病組，差異有統計學意義。由此他們認為Hcy血癥會加劇動脈硬化的結構和左室結構的異常，這將導致心血管事件發生率的增高。有研究[23]也認為，CKD患者容易發生動脈粥樣硬化，其與體內Hcy水平密切相關，Hcy可能是CKD動脈粥樣硬化的重要危險因素。

3.2 對CKD患者高Hcy血癥的干預現狀

由于CKD患者中的Hcy水平對CVD也有著重要影響作用，因此在臨床實踐中，對CKD患者Hcy的檢測及高Hcy的及早干預和糾正顯得尤為重要。是否可以通過降低Hcy方案達到阻止或延緩CVD患者的疾病進程？這引起了大量研究者的興趣。Qin X等[24]對用葉酸治療的8234名CKD患者的9項合格隨機試驗進行Meta分析，發現CKD患者補充葉酸可能對預防CVD有幫助，尤其對于那些飲食中缺乏葉酸，低于百分比基線糖尿病患者，終末期CKD患者可能會更有益。Hwang等[25]的研究也認為葉酸治療不僅可有效降低Hcy的水平，而且它對腎臟有著獨特的保護作用，他們發現高Hcy血癥的實驗小鼠腎臟體內黃嘌呤氧化酶活性增強，而超氧化物歧化酶的活性卻降低，這使得腎臟的抗氧化應激作用明顯減弱。而補充葉酸后就可以抑制黃嘌呤氧化酶的活性、恢復抗氧化應激的超氧化物歧化酶的活性，從而減少超氧陰離子對腎臟的損害而達到保護腎臟的作用。然而也有許多學者持不同態度，Jardine MJ等[26]的研究結果截然相反，他們也運用Meta分析研究了11個隨機試驗，10 951名CKD患者，結果發現葉酸在減低Hcy水平的同時并未降低這些患者心血管事件的發生率，甚至他認為葉酸治療方案不應當用于預防CKD患者的CVD。Rafeq Z等[27]在研究中也發現，雖然高Hcy能引起心臟的舒張功能障礙，但是通過B族維生素降低Hcy后，CKD患者的心臟狀況并未得到相應改善，同時B族維生素可使左房增大，他認為高劑量的B族維生素相反還會對CKD患者產生不良影響。國內有研究者也有類似的結論[28]，Hcy水平的減低并沒有使CKD患者心血管事件、中風、全因死亡率得到明顯的降低。endprint

4 展望

雖然目前研究者們對各類研究結果眾說紛紜，但CKD患者動脈粥樣硬化、心血管事件、中風的發生率高這是一個不爭的事實。一直以來CVD就是CKD患者的頭號死因，Hcy水平升高在CVD的演變過程中扮著極其重要的角色，目前對CKD患者中Hcy與CVD的關系仍不明確，所以探討Hcy在CKD患者中與CVD的相關性有著重要意義。尤其是在我國，CKD患者中高Hcy血癥遠高于歐美發達國家，對Hcy的相關研究應當進一步加深，可以為臨床干預、治療提供有益的參考價值。近些年來，許多科研工作者也致力于降Hcy方案的研究，但其結果依然不能令人滿意，在降Hcy治療后是否使得CKD患者CVD的風險性得以降低，至今仍然沒有定論。因此，關于CKD患者高Hcy血癥的臨床干預研究，還有待設計出更嚴謹、更合理、更科學的方案，相信隨著科學方法的持續改進，研究的深度不斷拓展，相關科研成果的不斷涌現，我們對Hcy在CKD患者中的作用機制的認識會更加清晰透徹，終究會找到一個合理、安全、有效的治療方法，以造福廣大CKD患者。

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（收稿日期：2015-01-17 修回日期：2015-04-07）

（編輯：梁明佩）endprint