136例原發性卵巢透明細胞癌臨床病理特征及預后分析△

呂訥男 韓超 孫雪松 宋芳 徐小紅 閆震 孔為民

首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科，北京100006

136例原發性卵巢透明細胞癌臨床病理特征及預后分析△

呂訥男 韓超 孫雪松 宋芳 徐小紅 閆震 孔為民#

首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科，北京100006

目的 探討卵巢透明細胞癌（ovarian clear cell adenocarcinoma，OCCA）的臨床病理特征和預后，以提高對該病的診斷、治療與預后。方法 收集136例OCCA患者的臨床資料，分析患者的臨床病理特征與預后的關系。采用Cox比例風險回歸模型分析影響患者預后的因素。結果 136例OCCA患者的總體5年生存率為40.8%，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為70.7%、66.4%、15.9%、0。國際婦產科聯合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）術后病理分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期者分別為47.1%（64/136）、11.8%（16/136）、33.8%（46/136）、7.4%（10/136）。并發子宮內膜異位癥38例（38/136，27.9%）。復發率41.9%（40/136）。單因素分析結果顯示FIGO分期、是否并發子宮內膜異位癥、淋巴結轉移、殘存腫瘤大小、足夠的化療療程、無進展生存時間（progression free survival，PFS）是影響患者預后的因素（P＜0.05），而患者的發病年齡、腹腔積液/腹腔沖洗液細胞學結果、盆腔腫物大小和不同的化療方案與預后無關（P＞0.05）。多因素分析結果顯示PFS是OCCA患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。結論 滿意的腫瘤細胞減滅術加上術后規范的輔助化療可能改善OCCA患者的預后。

卵巢腫瘤；腺癌；透明細胞癌

Oncol Prog,2015,13(5)

OCCA占卵巢上皮性癌的5%～11%[1]。屬于比較少見的卵巢上皮性癌，容易復發，對常規化療方案不敏感，預后差，常伴有子宮內膜異位癥（endometriosis，EM）。本研究擬對首都醫科大學附屬北京婦產醫院婦瘤科近30年收治的136例原發性OCCA患者的臨床資料進行回顧性分析，探討OCCA的臨床特點及預后影響因素。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集1984年6月至2014年6月首都醫科大學附屬北京婦產醫院收治的原發性OCCA患者136例，約占本院同期收治的卵巢上皮性癌的7.3%。以全部患者作為研究對象，查閱患者的姓名、年齡、臨床表現、現病史、病程記錄、輔助檢查、術前診斷、手術情況、術后治療、生存狀況及聯系方式等，回顧性分析患者的臨床資料。對于外院初治來本院補充治療的患者，均經本院病理確診。

1.2 隨訪情況

所有的患者均進行門診定期隨訪。個別轉當地治療的患者進行電話隨訪（截止到2014年12月31日）。中位隨訪時間122個月（6～238個月）。136例患者中4例失訪，隨訪率97.1%。

1.3 統計學方法

應用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。影響預后的單因素分析采用Log-Rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床病理特征

本組患者的中位發病年齡44歲（23～74歲）。術后病理分期：Ⅰ期47.1%（64/136），Ⅱ期11.8%（16/136），Ⅲ期33.8%（46/136），Ⅳ期7.4%（10/ 136）。5年總生存率40.8%，其中Ⅰ期70.7%，Ⅱ期66.4%，Ⅲ期15.9%，Ⅳ期0。并發子宮內膜異位癥者27.9%（38/136）。

術后病理類型：單純型OCCA占80.1%（109/ 136），并發其他類型的上皮癌（漿液性乳頭狀囊腺癌13例，子宮內膜樣腺癌10例，鱗癌2例）者占18.4%（25/136）。雙原發癌（并發子宮內膜癌）占1.5%（2/136）。

2.2 OCCA的預后影響因素

2.2.1 單因素分析 以生存時間為因變量，對各種可能會影響患者預后的因素進行單因素分析。結果顯示FIGO分期、是否并發子宮內膜異位癥、淋巴結轉移、殘存腫瘤大小、足夠的化療療程、PFS是影響患者預后的因素（P＜0.05），而患者的發病年齡、腹腔積液/腹腔沖洗液細胞學結果、盆腔腫物大小和不同的化療方案與預后無關（P＞0.05）。見表1。

2.2.2 Cox回歸多因素分析 以生存時間為因變量，進行Cox回歸多因素分析。結果顯示PFS是OCCA患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。隨著PFS的延長，患者的生存時間也逐漸增加。見表2。

3 討論

3.1 OCCA與子宮內膜異位癥的關系

文獻報道25%～55%的OCCA并發子宮內膜異位癥。Ogawa等[1]調查顯示，卵巢漿液性腺癌、黏液性腺癌、透明細胞癌、子宮內膜樣癌并發子宮內膜異位癥的發生率分別為6.7%，0，69.7%，42.9%。Takahashi等[2]報道卵巢透明細胞癌、子宮內膜樣癌、漿液性腺癌、黏液性腺癌并發子宮內膜異位癥的發生率分別為18%，40%，0，7%。本研究中OCCA并發子宮內膜異位癥者占27.9%。表明卵巢子宮內膜異位癥是一種非常值得警惕的疾病，應引起臨床重視。雖然卵巢子宮內膜異位癥為良性疾病，但由于其發病率高且有惡變傾向，因此，臨床上對卵巢子宮內膜異位癥應及時手術治療。

鏡下可以觀察到子宮內膜異位癥的異位灶直接向不典型內膜異位或透明細胞癌轉化的過程，因此，學者們認為至少有一部分OCCA是經子宮內膜異位癥惡性轉化而來。Kom iyama等[3]從分子生物學角度研究認為伴有子宮內膜異位癥時OCCA腫瘤細胞增生活躍，但子宮內膜異位癥一旦發生OCCA，就會產生細胞因子轉化生長因子和白細胞介素6，以此來抑制各種上皮細胞的增殖。因此，子宮內膜異位癥和非典型子宮內膜異位癥可導致OCCA的發生，但該類型的OCCA預后較好。本研究中，并發子宮內膜異位癥組與未并發子宮內膜異位癥組患者的中位生存時間比較差異有統計學意義（P=0.012），提示是否并發子宮內膜異位癥與OCCA的預后相關。

表1 影響卵巢透明細胞癌預后的單因素分析

3.2 OCCA的臨床病理特點

OCCA一般發生于成年婦女，本研究提示患者的中位發病年齡48歲（23～74歲）。≤55歲者占65.4%，提示OCCA的發病年齡偏小。另外，本研究還顯示，患者的發病年齡與OCCA的預后無關（P=0.610）。既往的研究表明，與其他類型的卵巢上皮性癌不同的是，OCCA的早期患者所占的比例較大，Ⅰ/Ⅱ期患者占59%～71%。本研究中Ⅰ期患者占47.1%，故疾病的早期發現可能與腫瘤生長速度慢和腫瘤相對較大有關。

OCCA腫物多為囊實性，大小不等，大的直徑可達30 cm。本研究中，OCCA腫物直徑3.5～30.0 cm，均值為（10.33±5.52）cm。本研究的結果提示腫瘤大小與OCCA的預后無關（P=0.800）。

3.3 OCCA的治療

3.3.1 手術 手術仍是OCCA的主要治療手段。目前有學者提出殘存腫瘤大小是OCCA明確的預后因素。Kennedy等[4]研究指出無殘存腫瘤和有殘存腫瘤的5年生存率分別為71.0%和6.0%。本研究比較了殘存腫瘤直徑為0 cm、0～1 cm和＞1 cm組患者的中位生存時間，結果顯示殘存腫瘤越大的患者生存時間越短，差異有統計學意義（P＜0.05）。因此，為了改善OCCA患者的預后，必須努力提高腫瘤細胞減滅術的手術徹底程度。

表2 影響卵巢透明細胞癌預后的多因素分析

3.3.2 化療 既往的研究認為，OCCA區別于其他亞型卵巢上皮性癌的一個顯著特點是殘存腫瘤對化療藥物的反應率低，對以鉑類為主的化療藥物的反應率僅為11.1%[5]，對紫杉醇聯合卡鉑的反應率也只能達到22%～56%[6]。目前OCCA術后初次化療的規范方案以紫杉醇聯合卡鉑或順鉑（TC/ TP）為主，本研究中接受TC/TP方案的患者占64.7%；考慮到經濟因素，傳統的環磷酰胺+順鉑±阿霉素（CAP/CP）方案仍占一定比例；日本學者推薦應用的伊立替康+絲裂霉素（CPT-11+MMC）、伊立替康+順鉑（CPT-11+DDP）及絲裂霉素+依托泊苷（MMC+VP16）方案在OCCA的化療中也得到了一定的應用。Nishida等[7]應用人類OCCA細胞株進行體外實驗，發現放線菌素D、順鉑和奈達鉑對OCCA最敏感，伊立替康也有效。Nishino等對20例Ⅰ～Ⅳ期OCCA患者進行伊立替康+絲裂霉素（CPT-11+MMC）化療，結果表明患者的5年生存率為95%，Nishino等[8]認為該方案可作為OCCA的一線化療方案。Utsunom iya等[9]研究認為OCCA化療中紫杉醇是關鍵化療藥物，但單獨應用紫杉醇不能達到好的療效和預后。本研究結果顯示化療方案的不同與OCCA患者的預后無關（P＞0.05），而化療療程是否足夠則與OCCA患者的預后有關（P＜0.001）。

3.3.3 預后 本組資料的Cox回歸多因素分析結果顯示，PFS是OCCA的獨立預后影響因素，隨著PFS的延長，生存時間也隨之延長。除PFS外，Takano等[10]的研究結果還顯示，殘存腫瘤大小也是OCCA患者預后的獨立影響因素，提示腫瘤細胞減滅術加術后規范的輔助化療可能改善OCCA患者的預后。

［1］Ogawa S,Kaku T,Amada S,et al.Ovarian endometriosis associated w ith ovarian carcinoma:a clinicopathological and immunohistochemical study[J].Gynocol Oncol, 2000,77(2):298-304.

［2］Takahasshi K,Kurioka H,Irikoma M,et al.Benign or malignant ovarian neoplasma and ovarian endometriomal [J].JAm Assoc Gynecol Laparosc,2001,8:278-284.

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［4］Kennedy AW,Markman M,Biscotti CV,et al.Survival probability in ovarian clear cell adenocarcinoma[J].Gynecol Oncol,1999(74):108-114.

［5］Sugiyama T,Kamura T,Kigawa J,et al.Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary:a distinct histologic type w ith poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy[J].Cancer,2000,88(11): 2584-2589.

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Clinicopathological featuresand prognostic factorsof 136 casesof primary ovarian clear celladenocarcinoma△

LYU Ne-nan HAN Chao SUN Xue-song SONG Fang XU Xiao-hong YAN Zhen KONGWei-min#
Departmentof Gynecologic Oncology,Beijing Obstetricsand Gynecology Hospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100006,China

Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of ovarian clear cell adenocarcinoma(OCCA)and to improve the diagnosis,treatment and prognosis of this disease.Method The clinicopathological data of 136 patients w ith OCCA were analyzed retrospectively.Cox proportional hazards regression model were used to analyze those factors affecting prognosis.Result The overall 5-year survival rate was 40.8%,and for all patients,the 5-year survivalwas 70.7%for those in stage I,66.4%for stage II,15.9%for stage III,and 0 for stage IV, respectively.As for FIGO staging,47.1%(64/136)patients were in stage I,11.8%(16/136)in stage II,3.8%(46/136) stage III,and 7.4%(10/136)in stage IV.There were 38(38/136,27.9%)patients who had concurrent endometriosis.The recurrence rate was 41.9%(40/136).Univariate analysis showed that the FIGO staging,concurrent endometriosis, lymphatic metastasis,residual tumor diameter,sufficient chemotherapeutic cycles and progression free survival(PFS) (all P＜0.05)were prognostic factors,while age of patients at diagnosis,peritoneal cytological status,tumor diameter and different chemotherapy regimes(all P＞0.05)were not.Cox multivariate analysis showed that PFS was an independent prognostic factor for OCCA(P＜0.05).Conclusion Our results suggest that optimal cytoreductive surgeryand sufficient postoperative chemotherapy can improve the prognosis of patients w ith OCCA.

Ovarian neoplasms;adenocarcinoma;clear cell cancer

R737.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.13

首都醫科大學基礎臨床科研合作課題（13JL20，13JL69）；首都醫科大學附屬北京婦產醫院院內課題（201208）#

（corresponding author），e-mail：dr_gongli@163.com

2015-07-27）