坎地沙坦酯對尿毒癥血液透析患者微炎癥狀態及心功能的影響

安軍民+張莉+傅艷平+張錦華+張媛+顧雪

【摘要】目的 探討坎地沙坦酯對尿毒癥維持性血液透析患者微炎癥狀態及心功能的影響。方法 將40例維持性血液透析患者隨機分為研究組與對照組，研究組口服坎地沙坦酯8 mg/d，1次/d，觀察治療6個月，應用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）法檢測受試者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-18及基質金屬蛋白酶（MMP-9）水平變化，彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者左心室舒張末期內徑（LVDd）、左心室收縮末期內徑（LVDs）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室間隔厚度（IVST）、左心室質量指數（LVMI）、左心室射血分數（LVEF），并對兩組患者炎癥因子與心功能各指標進行相關性分析。結果 坎地沙坦酯組血清TNF-α、IL-6、IL-18及MMP-9水平較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05），心功能各指標較對照組明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05），血清炎癥因子與心超指標相關性分析顯示TNF-α、IL-6及MMP-9與LVDd、LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關關系（P<0.05），與LVEF呈負相關關系（P<0.05）；IL-18與LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關關系（P<0.05），與LVEF呈負相關關系（P<0.05）；結論 坎地沙坦酯對尿毒癥維持性血液透析患者心功能及微炎癥狀態的改善發揮重要作用。尿毒癥患者血清中炎癥因子水平與心功能指標變化相關。

【關鍵詞】坎地沙坦酯；尿毒癥；血液透析；微炎癥；心功能

【中圖分類號】R459.5 【文獻標識碼】A

近年來各種疾病導致尿毒癥需要行維持性血液透析的患者與日俱增，而心血管并發癥是終末期腎病維持性血液透析患者的主要死亡原因，占全部死因45%～60%。由于透析技術的不斷改進，使尿毒癥患者的存活率明顯提高，但心血管并發癥并未減少，其心血管病變主要表現為動脈粥樣硬化造成的缺血性心臟病，以及心肌病變導致的左心室功能和結構異常。微炎癥狀態是維持性血液透析患者最常見的并發癥之一，是導致血透患者心血管病高發率的重要原因。有研究發現在維持性血液透析患者體內存在的微炎癥狀態可引發動脈粥樣硬化及心臟結構和功能的改變，使血透患者病死率明顯升高。本實驗對終末期腎病血液透析患者使用坎地沙坦酯，同時治療高血壓、限制水鹽、控制貧血等慢性腎功能衰竭一體化治療措施與其他透析患者相同，觀察坎地沙坦酯對尿毒癥患者心臟結構、功能及其體內炎癥介質的影響，旨在探討坎地沙坦對尿毒癥血液透析患者微炎癥狀態及心臟保護方面的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年10月～2012年8月我院血液凈化中心符合標準的尿毒癥血液透析患者40例，其中男28例，女12例，年齡27～80歲，平均年齡（49.50±16.12歲）。隨機分為治療組與對照組，各20例。兩組患者基本情況，包括平均年齡、原發病情況、平均尿量、平均血紅蛋白、血壓、平均左心室內徑及心胸比等差異無統計學意義（P>0.05），平均透析間期和透析時間差異無統計學意義。所取實驗標本均經研究對象本人及家屬同意。本研究經醫院倫理委員會討論通過，批準文號為2012XA-221。

①標本收集及處理

血標本：受試者于透析前空腹抽取肘靜脈血3 mL，室溫放置2 h，1000 g離心10 min，取上清液，于-70℃冰箱冷凍保存備用，標本避免反復凍融。

心臟彩超：所有對象均于我院B超室行常規心臟彩超檢查，詳細記錄心臟功能各指標。根據Devereux公式[1]計算左心室質量（LVM）。LVM（g）= 0.8×1.04×[（LVDd+IVST+PWT）3 -（LVDd）3]-13.6；根據身高和體重計算體表面積（BSA）。BSA（m2）=0.0061×身高（cm）+0.0128×體重（kg）-0.1529。左心室質量指數（LVMI）。LVMI（g/m2）= LVM（g）/BSA（m2）。

②主要試劑及儀器

人TNF-α、IL-6定量ELISA檢測試劑盒均購自上海西唐生物科技有限公司，人IL-18定量ELISA檢測試劑盒購自美國Santa Cruz公司，人MMP-9定量ELISA檢測試劑盒 購自北京中衫金橋生物技術公司。采用德國SIGMA公司生產的iris440 型彩超檢查儀。

1.2 方法

實施方案：研究組口服坎地沙坦酯（商品名維爾亞，重慶圣華曦藥業生產）8 mg/次，1次/d；對照組不用坎地沙坦酯，全部患者降壓藥物選擇、限制水鹽、控制貧血等慢性腎功能衰竭一體化治療措施相同，觀察6個月，比較兩組患者心功能改變，左室舒張末期內徑（LVDd），左室舒張末期內徑（LVDs），左心室后壁厚度（LVPWT），室間隔厚度（IVST），左心室質量指數（LVMI），左心室射血分數（LVEF）；比較兩組不同治療后體內炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-18、MMP-9水平變化，并對兩組患者炎癥因子與心超各指標進行相關性分析。

1.3 統計學分析

采用SPSS 13.0統計軟件進行分析，計量資料均以“x±s”表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組心功能比較

超聲心動圖檢查，坎地沙坦酯組與對照組患者心功能各指標相比，治療組LVDd、LVDs、LVMI明顯縮小，LVEF明顯增高，兩組差異有統計學意義（P<0.05），IVST較對照組縮小（P<0.05），LVPWT兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1、圖1。

兩組患者心功能各指標變化情況：治療組LVDd、LVDs、LVMI較對照組明顯縮小（P<0.05）；IVST較對照組縮小（P<0.05）；LVEF較對照組明顯增高（P<0.05）；LVPWT兩組差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組間炎癥因子比較

ELISA法檢測兩組患者炎癥因子水平變化，坎地沙坦酯治療組TNF-α、IL-18及MMP-9水平較對照組明顯減低（P<0.05），IL-6較對照組有所減低（P<0.05）。見表2、圖2。

兩組患者炎癥因子變化情況：治療組IL-18、TNF-α、MMP-9較對照組明顯減低（P<0.05）；IL-6較對照組減低（P<0.05）。

2.3 兩組炎癥因子與心功能各指標相關性分析（見表3）

3 討 論

終末期腎病（End-stage renal disease ESRD）是一種不可逆轉的慢性進行性腎臟疾病，近年來隨著血液凈化技術的不斷進步與完善，越來越多的ESRD患者需要依賴血液透析維持生命[2]。然而長期進行血液透析的患者存活率并未見明顯增加，考慮可能與透析過程微炎癥狀態、心血管事件的發生等有關。微炎癥狀態是2000年首先由Schoming等人提出，其實質就是炎癥，與尿毒癥患者的并發癥如心血管疾病、營養不良、微球蛋白淀粉樣變等有關，影響患者預后[2]。由于代謝產物蓄積、氧化應激、蛋白質-能量性營養不良等諸多原因，尿毒癥患者存在炎癥因子的輕微而持續的活化，因此，ESRD是一種細胞因子激活的慢性微炎癥狀態，這種微炎癥狀態可能是導致尿毒癥患者心血管疾病的原因之一 [3]。在慢性腎病患者體內已觀察到全身炎癥反應的存在，并認為其在心血管疾病發生發展過程中發揮重要作用。現已公認，炎癥是ESRD患者死亡率和心血管并發癥發生的主要危險因素。在尿毒癥維持性血液透析（maintain hemodialysis MHD）患者機體中普遍存在微炎癥狀態，這與透析患者死亡率增加密切相關[4-5]。許多因素諸如透析液微生物含量、血管通路、透析膜生物相容性、尿毒癥毒素蓄積、感染、營養不良等都與這種持續存在的微炎癥狀態有關[6]。動脈粥樣硬化是ESRD透析患者發病率與死亡率增加的主要原因，并一致認為炎癥因子如

IL-1β、IL-6、TNF-α等是ESRD透析患者動脈粥樣硬化并發癥、預測死亡率和不良心血管事件結局的主要危險因素[8]。ESRD透析患者心血管病變主要表現為動脈粥樣硬化造成的缺血性心臟病，以及心肌病變導致的左心室功能和結構異常[9]。如何減少心血管事件的發生，提高生存質量和延長存活期等已成為目前研究重點。研究報道，在透析患者體內促炎癥因子如IL-1β、IL-6及TNF-α明顯增加，結果顯示這些因子的增加與心血管事件的發生及死亡率增加密切相關[10]。我們的研究顯示，與正常人群相比，兩組透析患者體內炎癥因子水平明顯增高，心功能各指標亦有不同程度損害，與國有內外研究報道結果一致，這可能與透析患者在透析過程中全身血液與透析膜接觸過程中促發炎癥因子產生及對心血管產生不良反應有關。

IL-6被認為是急性時相炎癥反應的主要因子[11-13]。Stenvinkel等人首次觀察到IL-6是開始規律血液透析前進展性慢性腎病患者動脈粥樣硬化進展和死亡的較強的、獨立的預測因子，研究顯示這種因子在透析患者營養不良及動脈粥樣硬化發病機制方面扮演重要角色[8]。近期針對老年人的隊列研究顯示CRP、IL-6、TNF-α對預測心血管事件發生具有重要作用，尤其是IL-6[14-15]，類似的結果在Koukkunen等人[16]的研究中亦被發現，同時該研究顯示TNF-α對ESRD患者心血管事件發生的預測性較弱，該細胞因子未能預測透析患者存活率。我們的研究結果提示IL-6水平在透析患者體內是增高的，但并未顯示出其預測不良事件發生敏感性高的特性，考慮與透析器型號、透析時間、透析膜材料、尿毒癥毒素、患者個體差異等因素相關。IL-18曾被稱作γ-干擾素誘導因子，是一種新型細胞炎癥因子，在小鼠體內試驗中發現該因子能加重動脈硬化及增加血小板脆性[17]。C. K. Wong等人研究發現IL-18水平在血液透析患者體內是顯著增高的，與我們本次研究結果一致。

血管緊張素II（AngⅡ）能夠刺激血管內皮細胞和平滑肌細胞產生過氧化物陰離子，并促使血管平滑肌細胞表達IL-6、MCP-1、MMP-9等炎癥因子和血管細胞黏附分子1（VCAM-1）。坎地沙坦酯是選擇性AngⅡ受體拮抗劑，具有與受體結合牢固、強效、長效、使用劑量小、不良反應少等藥理學特點。研究報道，血管緊張素II在微炎癥反應中可能發揮十分重要的作用。已發現ACEI在體外可以減少IL-1和TNF-α的合成，并降低心衰患者體內的IL-6水平。血透患者使用ACEI后，CRP及TNF水平有所下降。蘭超等人研究發現坎地沙坦對不穩定型心絞痛患者腦鈉肽、IL-6及CRP水平具有明顯抑制作用[18]。但未在透析人群中進行此項研究。美國印第安那大學的一項研究表明，已服用ACEI及其他抗高血壓藥物的尿毒癥患者加用ATl拮抗劑——絡沙坦50 mg/d 1個月后，可減輕氧化應激和微炎癥狀態。翟建梅等研究表明坎地沙坦改善尿毒癥血液透析患者的心功能，提高射血分數，促進心肌重構。本實驗發現，與未使用坎地沙坦酯組比較，治療組透析患者血清TNF-α、MMP-9、IL-18四種炎癥因子水平明顯下降（P<0.01），IL-6水平亦較對照組下降（P<0.05），心功能各指標LVDd、LVDs、LVMI均較對照組明顯縮小（P<0.01），LVEF較對照組明顯增加（P<0.01），IVST較對照組縮小（P<0.05），炎癥因子與心超各指標相關性分析顯示TNF-α、IL-6及MMP-9與LVDd、LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關關系（P<0.05），與LVEF呈負相關關系（P<0.05）；IL-18與LVDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關關系（P<0.05），與LVEF呈負相關關系（P<0.05），表明坎地沙坦酯通過抑制AngⅡ起到降壓和抗炎作用，并對心血管具有一定的保護作用，考慮與坎地沙坦酯阻斷AngⅡ促發的心肌肥大和心肌間質纖維化，改善心室重構，改善心臟舒張功能、提高左室射血分數等有關。通過本次研究推測MHD患者血清炎癥因子水平與心功能各指標變化相關。提示抑制炎癥因子產生能在一定程度上保護心功能進一步損害。對尿毒癥透析患者適時使用坎地沙坦酯可減少心血管并發癥發生，減少體內炎癥因子產生，對透析患者生存率及生活質量的提升具有重要意義。

微炎癥狀態本身可以通過各種機制直接參與動脈粥樣硬化，亦可通過不同途徑引起一系列嚴重并發癥如心血管疾病等產生，故及時、準確評估及預防疾病進展對每一位臨床醫師意義重大，通過本研究發現，坎地沙坦酯是一種可抑制炎癥反應，具有心血管保護作用的藥物，對透析患者來說可大大提高患者生活質量，減輕精神及經濟負擔。然而，我們的研究僅是一個橫斷面研究，尚需進一步擴大樣本量進行深入研究，在是否能夠減少心血管并發癥發生率及死亡率方面還需長期研究證實。

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