法舒地爾對慢性阻塞性肺疾病患者肺動脈高壓及右心功能的療效觀察

陳麗秀 徐春明

法舒地爾對慢性阻塞性肺疾病患者肺動脈高壓及右心功能的療效觀察

陳麗秀 徐春明

目的 評價不同給藥次數的法舒地爾對慢性阻塞性肺疾病(COPD)繼發肺動脈高壓治療效果的差異。方法 將72例COPD繼發肺動脈高壓患者隨機分為常規治療組、每日1次組、每日2次組，其中常規治療組26例，每日1次組25例，每日2次組21例。常規治療組行吸氧、抗感染、化痰、平喘、強心利尿或無創呼吸機輔助通氣等治療；每日1次組和每日2次組分別在常規治療基礎上加法舒地爾30mg每天1次和每天2次滴注治療。比較各組患者治療前后測定肺動脈收縮壓、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、N末基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及住院時間差異。結果 用藥后3組患者肺動脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP均有不同程度改善，法舒地爾治療組改善幅度高于常規治療組(P<0.05)。兩兩比較中肺動脈收縮壓、PaCO2在常規治療組與每日1次組、常規治療組與每日2次組之間存在統計學差異(P<0.05)；NT-proBNP僅在常規治療組與每日2次組之間存在統計學差異(P<0.05)。3組患者住院時間比較，差異無統計學意義。結論 法舒地爾能降低COPD繼發的肺動脈高壓，改善肺通氣及右心功能。增加法舒地爾給藥次數未發現能進一步降低COPD患者的肺動脈收縮壓。

慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；法舒地爾

肺動脈高壓是嚴重的進行性的致命的疾病，由于肺血管的廣泛病變導致肺循環阻力的進行性升高，右心室代償性肥大，最終導致右心衰竭。法舒地爾是目前臨床及實驗中最常用的Rho激酶抑制劑，既往研究發現法舒地爾能夠治療多種原因引起的缺血性心腦血管疾病[1-2]。法舒地爾對肺動脈高壓治療的研究比較少。本研究試圖通過不同給藥次數的法舒地爾之間的比較研究，初步探討法舒地爾對肺動脈高壓的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月～2014年3月在蘇州大學附屬張家港醫院呼吸科治療的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive plumonary disease,COPD)合并肺動脈高壓的患者。COPD及肺動脈高壓符合《內科學(第8版)》的診斷標準[3]。COPD患者要求綜合評估分組為D組，肺動脈收縮壓>50mmHg（1mmHg=0.133kPa）。共計入組72例，不分患者年齡、性別及入院治療前肺動脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP隨機分為對照組、每日1次組和每日2次組，其中常規治療組26例，每日1次組25例，每日2次組21例。剔除標準：（1）6個月內有過急性心肌梗死或急性心肌炎；（2）合并有急性心包炎、肺動脈栓塞、急性腦梗死、肥厚性心肌病、主動脈狹窄、風濕性心臟病、缺血性心臟病及高血壓性心臟病。

1.2 方法 所有患者入院當天采用多普勒超聲儀檢測患者的肺動脈收縮壓；采用雅培i-STAT1 300-G血氣分析儀檢測患者的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)；取肘靜脈血3mL，采用羅氏發光儀測定N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，取值范圍5～35000ng/L。3組患者均予以常規吸氧、抗感染、化痰、平喘、強心利尿或無創呼吸機輔助通氣等治療。每日1次組加用法舒地爾(天津紅日藥業股份有限公司生產,國藥準字H20040356)30mg入100mL生理鹽水每日1次靜脈滴注；每日2次組加用法舒地爾30mg入100mL生理鹽水每天2次靜脈滴注。所有患者在出院前1d復測肺動脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP。

1.3 統計學方法 應用SAS 9.13軟件進行數據分析。計量資料以“±s”表示。3組數據間的比較采用多個獨立樣本非參數檢驗(Kruskal-Wallis H檢驗)，兩兩比較采用Nemenyi檢驗。性別之間的比較采用行×列表資料的χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者一般狀況的比較 3組患者性別、年齡比較差異無統計學意義（P=0.2533，0.0738，0.0982）。見表1。

表1 3組COPD患者的性別及年齡情況比較

2.2 3組患者治療后肺動脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP、住院時間比較 3組患者入院治療前肺動脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP的比較差異無統計學意義。3組患者治療后肺動脈收縮壓、PaCO2、NT-proBNP整體比較差異均有統計學意義(P=0.0001，0.0025，0.0389)。住院時間的比較差異無統計學意義(P=0.3270)。兩兩比較肺動脈收縮壓、PaCO2在常規治療組與每日1次組、常規治療組與每日2次組之間差異有統計學意義(P<0.05)；NT-proBNP僅在常規治療組與每日2次組之間差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組COPD患者肺動脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP之間的比較（±s）

表2 3組COPD患者肺動脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP之間的比較（±s）

?

2.3 不良反應 全部病例臨床未見明顯的不良反應，每日2次組僅2例患者滴速快出現頭暈、心悸，1例出現腹脹、胃腸不適的癥狀，通過減慢滴速及口服莫沙必利對癥治療后癥狀緩解。

3 討論

COPD是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發病。至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位，全球死亡原因的第3位。肺動脈高壓是COPD的重要合并癥，肺泡低通氣導致的慢性肺泡性低氧是其產生和發展的主要病理生理學機制。缺氧可引起Rho/Rho激酶信號通路活化，而活化的Rho/Rho激酶可以對基底物肌球蛋白磷酸酶進行磷酸化修飾，使肌球蛋白輕鏈脫磷酸化，從而提升肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，引起細胞肌動蛋白聚合增加、應力纖維形成與局部粘附激酶活化，進而影響細胞移動、粘附、增殖、基因表達及對鈣離子的敏感性收縮，最終導致肺動脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至閉鎖[4]。

法舒地爾是目前唯一應用于臨床的Rho激酶抑制劑，已經廣泛應用于缺血性心腦血管疾病的治療[1-2]。而法舒地爾對肺動脈高壓的治療價值如何，相關研究比較少。Mouchaers等[5]用wistar大鼠做的實驗性研究發現，法舒地爾能降低野百合堿所致的肺動脈高壓，并且法舒地爾對肺動脈高壓的降壓作用強于波生坦和西地那非。Liu等[6]對80例COPD合并肺動脈高壓的患者研究發現，法舒地爾能提升外周血晚期內皮祖細胞的數量和功能，認為這是法舒地爾能降低肺動脈壓力的原因之一。

右心導管檢查是診斷肺動脈高壓的金標準。右心導管檢查能提供準確的平均肺動脈壓數值來診斷肺動脈高壓，但由于其操作的侵襲性且費用昂貴，限制其臨床的應用。多普勒超聲心動圖是最好的診斷肺動脈高壓的非創傷性方法[7]，本研究采用超聲心動圖來檢測COPD患者的肺動脈壓力。

NT-proBNP是一個重要的心功能指標，在心室壓力升高和心室容量負荷增加時由心肌細胞合成并分泌。既往研究認為NT-proBNP水平升高和COPD繼發的肺動脈高壓、右心功能衰竭有關，NT-proBNP水平可以作為反映肺動脈高壓嚴重程度及治療效果的一項無損傷性指標[8]。

本研究對常規治療組、每日1次組、每日2次組之間的比較，結果顯示，法舒地爾能降低COPD患者的肺動脈收縮壓、PaCO2及NT-proBNP水平，認為法舒地爾能通過抑制Rho/Rho激酶信號通路的活化，從而降低COPD患者的肺動脈高壓，改善通氣血流比例，改善肺通氣，降低右心室負荷。兩兩比較結果顯示，肺動脈收縮壓、PaCO2在常規治療組與每日1次組、常規治療組與每日2次組之間差異有統計學意義（P<0.05）；NT-proBNP僅在常規治療組與每日2次組差異有統計學意義（P<0.05）。研究認為，這表明法舒地爾對肺動脈高壓的治療效果存在較弱的劑量依賴性，每日2次組對肺動脈高壓的治療效果并不明顯優于每日1次組。結果顯示，3組患者住院時間的比較差異無統計學意義(P=0.3270)，可能住院時間受患者個人意愿、各項考核指標等的干擾有關。

本研究樣本量較小，研究發現法舒地爾每天30mg和60mg治療差異無統計學意義，但若進一步加大樣本量，或進一步加大法舒地爾每天治療劑量，是否能夠產生顯著性差異，值得做進一步的研究。法舒地爾治療能否改善COPD患者的長期預后，改善生活質量，延長生存期，也值得我們做更多的動物研究及大規模臨床實驗以深入探討。

[1] 唐文明.法舒地爾對不穩定型心絞痛患者血漿C-反應蛋白和同型半胱氨酸的影響[J].江蘇醫藥,2013,39(14):1681-1682.

[2] 華云,陳可.依達拉奉聯合法舒地爾對急性腦梗死的臨床療效[J].江蘇醫藥,2014,40(6):679-680.

[3] 葛均波,徐永健.內科學[M].8版.北京：人民衛生出版社,2013：25,109.

[4] Yasuda T,Tada Y,Tanabe N,et al.Rho-kinase inhibition alleviates pulmonary hypertension in transgenic mice expressing a dominant-negative type II bone morphogenetic protein receptor gene[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2011,301(5):667-674.

[5] Mouchaers KT,Schalij I,de Boer MA,et al.Fasudil reduces monocrotalineinduced pulmonary arterial hypertension:comparison with bosentan and sildenafil[J].Eur Respir J,2010,36(4):800-807.

[6] Liu P,Zhang H,Tang Y,et al.Influence of Rho kinase inhibitor Fasudil on late endothelial progenitor cells in peripheral blood of COPD patients with pulmonary artery hypertension.Influence of Rho kinase inhibitor Fasudil on late endothelial progenitor cells in peripheral blood of COPD patients with pulmonary artery hypertension[J].Bosn J Basic Med Sci,2014,14(1):40-44.

[7] Minai OA,Chaouat A,Adnot S.Pulmonary hypertension in COPD:epidemiol ogy,significance,and management pulmonary vascular disease:the global perspective[J].Chest,2010,137(6 Suppl):39S-51S.

[8] Ishii J,Nomura M,Ito M,et al.Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ntricular overload and mortality in chronic respiratory disease[J].Clin Chim Acta,2000,301(1-2):19-30.

Objective To estimate therapeutic efficacy of difference doses of fasudil on pulmonary hypertension of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients. Methods Seventy-two patients with COPD were treated with conventional group (26 cases), fasudil qd group (25 cases) and fasudil bid group (21 cases). The conventional group

routine treatment, including oxygen uptake, anti-infection, phlegm dissolving, relieving asthma, diuresis, noninvasive ventilation, etc. The fasudil qd group received 30mg fasudil one time daily in addition to the routine treatment; and the fasudil bid group received twice. We collected pulmonary artery systolic pressure, arterial partial pressure of carbon dioxide (PaCO2) and NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) of these patients before and after treatment. Results After treatment, pulmonary artery systolic pressure, PaCO2and NT-proBNP of all the patients were decreased significantly, which were more in fasudil groups than conventional group (P<0.05). There was no significant differences among the three groups in hospital stay. Conclusion Fasudil can reduce pulmonary hypertension secondary to COPD, improve pulmonary ventilation and function of right heart, but can not further reduce pulmonary hypertension of COPD patients when we enlarge fasudil doses.

Chronic obstructive plumonary disease; Pulmonary hypertension;Fasudil

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.074

江蘇 215600 蘇州大學附屬張家港醫院呼吸病科 （陳麗秀徐春明）

徐春明 E-mail: xuchm2005@gmail.com