IL-1β，IL-2，IL-10在糖耐量減低并血管性癡呆患者發病中的作用

熊 濤 聶德云 李 強 (武漢市第五醫院神經內科，湖北 武漢 430050)

炎癥在血管性癡呆發生、發展、轉歸中的作用越來越受到重視。白細胞介素(IL)是具有廣泛醫學活性的炎癥細胞因子。研究表明炎癥反應在血管性癡呆中起重要作用〔1〕。本研究旨在探討在血管性癡呆合并糖耐量減低(IGT)患者中，IL水平的變化及其意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從我院2011年1月至2013年7月神經內科住院患者(臨床資料完整，首次診斷為血管性癡呆)中選取的100例，其中男51位，女49位，平均年齡(59.0±3.1)歲。入選標準:(1)無感染性疾病和自身免疫性疾病;(2)無惡性腫瘤及慢性消耗性疾病;(3)無血管性癡呆急性并發癥。血管性癡呆診斷標準:(1)神經心理學檢查證實有明顯的認知功能減退，并且社會功能明顯下降;(2)腦血管病發生后半年以內，癡呆癥狀可以突然發生也可以呈緩慢進展趨勢;(3)除外其他癡呆的病因。根據口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)的結果分為血管性癡呆糖耐量正常組和血管癡呆合并IGT組:(1)血管性癡呆糖耐量正常組50例，男26例，女24例，年齡(59.0±3.1)歲。空腹血糖(FPG)＜5.6 mmol/L，OGTT后 2 h血糖(2 h PG)＜7.8 mmol/L;(2)血管癡呆合并IGT50例，男27例，女23例，平均年齡(59.0±2.9)歲。FPG＜5.6 mmol/L，2 h PG≥7.8 mmol/L。對照組選取OGTT正常的門診體檢健康者50例，男25例，女25例，平均年齡(59.0±2.9)歲。

1.2 方法 對所有參加研究的人測定身高體重、人體質量指數，在清晨空腹的情況下，對所有受試者抽取靜脈血以測量FPG，接著口服80 g葡萄糖。2 h后再次抽靜脈血測定餐后2 h的血糖。血糖檢測用全自動生化分析儀完成，測定采用葡萄糖氧化酶法〔2〕。IL水平用雙抗體夾心酶聯免疫吸附(ELISA)法測定。

1.3 統計學方法 應用SPSS11.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結果

表1可見，與對照組比較，血管性癡呆、血管癡呆合并IGT組的2 h PG明顯升高(P＜0.01);與對照組、血管性癡呆組比較，血管癡呆合并IGT組2 h PG明顯升高(P＜0.01)。三組間的年齡、性別、人體質量指數、FPG相比差異無顯著性(P＞0.05)。與對照組比較，血管性癡呆組和血管癡呆合并IGT組IL-1β、IL-2、血清IL-10水平明顯升高(P＜0.05);且血管癡呆合并IGT組明顯高于血管性癡呆(P＜0.05)。

表1 三組各項指標情況(±s)

表1 三組各項指標情況(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05;與血管性癡呆組比較:2)P＜0.05

組別 男/女(n) 年齡(歲) FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) IL-1β(ng/ml) IL-2(ng/ml) 血清IL-10(ng/ml)8 98.16±27.33 10.83±3.24血管性癡呆組 26/24 59±3.1 5.67±0.29 6.65±0.831) 89.57±19.051) 106.68±29.241) 16.26±2.921)血管性癡呆合并IGT組 27/23 59±3.3 5.61±0.32 8.96±1.021)2)111.86±23.481)2)124.37±31.511)2)22.51±3.171)2)χ2或 F/P 值 0.16/＞0.05 0.000 01/0.999 9 2.036/0.134 117.173/0.000 45.358/0.000 10.333/0.000 176.25對照組 25/25 59±2.9 5.53±0.33 6.59±0.78 75.93±13.1 5/0.000

3 討論

血管性癡呆主要是指因為缺血性或出血性卒中而造成的認知行為功能障礙等腦灌注壓不足的腦血管疾病，屬于一類非常嚴重的認知功能障礙性腦部神經損傷性疾病。在分子生物學水平的發展基礎上，關于中樞神經系統的相關細胞因子新發現不斷出現，中樞神經系統的生物學水平研究成果不斷深入和創新。IL是分子生物學研究的活躍對象，在許多領域的發展和探索中取得了矚目的成就。曾有研究表明，在老年癡呆發生發展的過程中，炎癥反應起著重要作用。IL-1β、IL-2和血清IL-10都屬于這種炎性介質。IL-1β能夠誘導星形膠質細胞上調對蛋白前提蛋白的表達，使他合成增加，從而誘使S100的過度表達，患者腦內營養不良的軸突繼而生長過度，神經性炎性斑塊最終形成。IL-2能誘導和增強細胞毒活性，過度表達會損傷癡呆患者腦內的正常神經細胞。IL-10屬于多功能細胞因子，在炎癥反應中主要起激活淋巴細胞的作用。它升高時會造成異常碎片在患者腦中斑塊沉積，引起腦內神經毒素的產生，加強了淀粉樣蛋白的級聯反應，最終引起神經損傷。以上說明在神經系統的研究中IL不但對生理功能調節產生顯著影響，同時對各個系統的相互協同作用也產生顯著效應。另外，IL還影響部分神經系統疾病的腦組織平衡等，如腦創傷、腦缺血、阿爾茨海默病以及精神疾病的病理生理過程中，IL的細胞含量就發生了顯著變化〔3〕。人體IL主要是通過活化的巨噬細胞和T細胞免疫應激而產生，某些程度上在胰島素抵抗中產生十分有效的作用〔4〕。IL參與血管性癡呆的發生及病理變化過程，是與血管性癡呆相關的致炎性細胞因子之一〔5〕。胰島素抵抗含有慢性低毒性炎癥問題，綜合性炎癥反應因素會提高胰島素抵抗的病情進展。

IGT指的是在糖耐量正常水平或者說糖尿病特殊時期的水平，在糖尿病發病前期比較常提及。本研究提示，血管癡呆合并IGT患者的IL在患者機體匯總的含量顯著上升〔6〕?？梢?，血管癡呆合并IGT會導致患者機體的炎癥反應程度加重，慢性炎癥反應對胰島素抵抗的應激產生以及形影的炎性反應進行性變化具有重要影響。IL的主要相關性因素主要包括:(1)胰島素在環境影響下產生相關炎性應激性因子的生成;(2)IL過量會導致胰島素抵抗行為的開啟;(3)胰島素抵抗作用對FPG以及2 h PG的效果顯著，主要是因為胰島素受刺激發生分泌增加的行為，這對較重高胰島素血癥非常危險，同時也會對胰島素受體的敏感性造成負性影響。

IL作通過自身的細胞間信號傳遞作用，在介導和調節免疫應答或者炎癥反應上具有重要作用，對提高造血功能具有重要意義〔7〕。IL的生物學活性非常廣泛，IL的炎癥反應對糖尿病發生、發展具有重要作用，同時對其他類型糖尿病危險因素也有非常不良刺激性。本研究結果充分預示著炎癥反應加重，同時也對胰島素抵抗反應具有誘導效應。

血管性癡呆是老年期癡呆患者常見類型，存活期要低于老年性癡呆〔8〕。有些患者在年齡較小的時候就患上了老年癡呆癥，這種早老年癡呆癥的患者體內也發現了白細胞借宿RNA的升高，血管性癡呆患者也是如此〔9〕。綜合來看，IL可以作為老年癡呆癥早期的判斷依據，不僅如此，他還是很多疾病的致病原因，可能導致蛋白沉積等多種病理現象的發生〔10〕。其與星形膠質細胞的激活有一定的聯系，能夠啟動這種細胞的細胞周期，因此在中樞神經系統損傷等方面具有中藥的作用，其中的機制也可由星形膠質細胞介導，還能夠不同程度的影響神經生長因子(NGF)的翻譯合成，當神經元中的淀粉樣蛋白的翻譯合成超過正常水平時，就容易導致神經元的損傷，神經元損傷后會進一步造成小膠質細胞的變化，進而反作用于IL，往復循環，形成惡性的過程，只會導致神經元的破壞越來越嚴重，導致或者加重老年癡呆的病情。

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3 Ajeti V，Nadiarnykh O，Ponik SM，et al.Structural changes in mixed Col I/Col V collagen gels probed by SHG microscopy:implications for probing stromal alterations in human breast cancer〔J〕.Biomed Opt Express，2011;2(8):2307-16.

4 Garey KW，Jiang ZD，Ghantoji S，et al.A common polymorphism in the interleukin-8 gene promoter is associated with an increased risk for recurrent clostridium difficile infection〔J〕.Clin Infect Dis，2010;51(12):1406-10.

5 Chang X，Hou X，Pan J，et al.Investigating the pathogenic role of PADI4 in oesophageal cancer〔J〕.Int J Biol Sci，2011;7(6):769-81.

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7 Yoonq J，Michael M，Leong T.Targeted therapies for gastric cancer:current status〔J〕.Drugs，2011;71(11):1367-84.

8 羅本華，于建春，吳躍強，等.“益氣調血、扶本培源”藥線灸療法治療輕中度血管性癡呆患者 30例〔J〕.中國老年學雜志，2014;34(11):3134-5.

9 Tsuruda T，Hatakeyama K，Kitamura K，et al.Macrophage;pathogenesis in the progression of atherosclerosis〔J〕.Nihon Rinsho，2011;69(1):45-9.

10 Xie G，Myint PK，Zhao L，et al.Relationship between-592A/C polymorphism of interleukin-10(IL-10)gene and risk of early carotid atherosclerosis.〔J〕.Int J Cardiol，2010;143(1):102-4.