12例Fabry病患者臨床及病理分析

馬 杰，田建軍，文煜冰，秦 巖，陳麗萌，葉文玲，李雪梅*

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 腎內科，北京 100730；2.慶陽市人民醫院 腎內科， 甘肅 慶陽 745000)

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臨床園地

12例Fabry病患者臨床及病理分析

馬 杰1，田建軍2，文煜冰1，秦 巖1，陳麗萌1，葉文玲1，李雪梅1*

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 腎內科，北京 100730；2.慶陽市人民醫院 腎內科， 甘肅 慶陽 745000)

目的研究Fabry病臨床病理表現及預后。方法選取2004年至2014年北京協和醫院住院的12例Fabry病患者為研究對象，回顧分析患者的臨床病理資料和病情轉歸。結果12例患者中男性10例，女性2例，出現臨床癥狀的中位年齡10歲。主要臨床表現：肢端疼痛(10/12)、皮膚血管角質瘤(9/12)、腎臟受累(7/12)、聽力下降(6/12)、無汗(5/12)、心肌病變(5/12)、腦梗死(3/12)、角膜混濁(3/12)等。所有患者血α-半乳糖苷酶A活性明顯低于正常，中位數0.4(0～10.25)nmol/(h·mgPr)。4例腎臟損害患者接受了腎臟活檢，均為典型的Fabry病腎損害特點，電鏡檢查對診斷該病有重要意義。7名患者有家族史。所有患者僅給予了對癥支持治療。5例患者接受隨診，4例患者病情基本穩定，1例患者在隨診第3年進入終末期腎病。結論Fabry病臨床表現多樣，發病年齡早，多系統受累，男性患者病情更為嚴重。

Fabry病；系統損害；腎臟損害；治療

Fabry病屬于溶酶體蓄積病，是一種非常罕見的遺傳性疾病，正常情況下人體細胞溶酶體中α-半乳糖苷酶A(alpha-galactosidase A deficiency，α-Gal A)可水解神經鞘脂類化合物(絕大部分為三聚己糖神經酰胺globotriaosylceramide，GL- 3)末端的α-半乳糖殘基，Fabry病是由于致病GLA基因突變，導致α-Gal A功能部分或全部缺失，GL- 3的降解受阻，未降解的底物在心、肝、腎、眼、腦及皮膚的神經、血管等多種組織細胞溶酶體中堆積，造成組織和器官的缺血或梗死及功能障礙。該病臨床表現多樣，部分患者缺乏典型癥狀，臨床漏診、誤診率高。該研究分析了北京協和醫院近10年住院收治的12例Fabry病患者的臨床及病理資料，旨在引起內科醫師對該病的重視。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2004年1月至2014年5月在北京協和醫院住院患者中診斷為Fabry病的12例患者為研究對象，研究分析患者的臨床表現、病理類型及治療隨診情況。已獲得患者知情同意。

1.2 方法

回顧性分析12例Fabry病患者的臨床及病理資料，隨訪病情轉歸。

1.3 統計學分析

數據庫建立使用2007版Excel軟件。用SPSS19.0軟件包進行數據的分析處理。計量資料均以中位數(范圍)表示。

2 結果

2.1 基本資料

12例Fabry病患者中男性10例，女性2例，出現臨床癥狀的中位年齡10歲(4～42)歲，住院時中位年齡34歲(13～44歲)。

2.2 臨床表現

皮膚受累最常見，明確皮膚血管角質瘤9例，無汗癥狀者5例，間斷發熱者3例，37～38 ℃，無高熱。腎臟受累：12例患者尿檢異常者有7例，表現為不同程度蛋白尿，鏡下血尿不明顯，9例患者進行24 h尿蛋白檢測，7例患者大于0.15 g/24 h(0.19～1.42 g)，就診時1人血肌酐升高。神經系統受累：肢端感覺異常如發作性四肢末端(手、足)燒灼樣疼痛或刺痛10例，不同程度腦梗死3例。心臟受累：心電圖異常5例，主要表現為T波異常，其中例9患者有竇房傳導阻滯，長間歇，并安裝心臟起搏器；心臟彩超提示5例患者存在心肌病變，主要表現為左室肥厚，2例患者存在瓣膜結構及功能異常。聽力異常：有6例患者聽力下降。眼部受累：3例患者眼科發現角膜混濁，但均未見典型的角膜渦狀發育不良，2例患者球結膜血管呈血管瘤樣改變(表1，2)。

表1 12例Fabry病患者臨床表現

ND.not done.

表2 12例Fabry病患者影像學及病理檢查

IF.immunofluorescence; LM.light microscope; EM.electronic microscope; FSGS.focal segmental glomerulosclerosis.

2.3 實驗室檢查

均檢測血漿α- 半乳糖苷酶A酶水平：中位數0.4(0～10.25)nmol/(h·mgPr)；正常值：29.0～64.4 nmol/(h·mgPr)(表3)。

2.4 組織病理改變

有4例患者接受了腎臟穿刺活檢，1例患者接受了皮膚活檢(表2)。

2.5 家族史

該病有遺傳傾向，7名患者有家族史(表4)，但均未行家系基因檢測。

2.6 治療與隨診

12例患者僅是給予了相應的對癥支持治療，僅5例患者隨診(表4)。

3 討論

Fabry病的發病率為1/ 476 000～1 /117 000[1- 2]，屬單基因遺傳病，致病基因GLA基因位于Xq22，為X染色體遺傳性疾病[3]。男性的起病年齡3～10歲，女性6～15歲[4]。經典型患者臨床表現多樣，多系統受累[5]。本組12例患者中有6例男性患者在10歲以內起病，最常表現為皮疹、無汗、慢性四肢燒灼樣疼痛。有研究發現24% Fabry的患者影像學可檢查出腦卒中，發病年齡平均26.5歲[6]，該組12例患者中有3例(25%)患者頭部影像學發現腦缺血灶，可見該病腦血管受累并不少見。心臟受累主要表現為心電傳導障礙、心肌病、冠狀動脈阻塞導致心肌梗死、 瓣膜退行性病變尤以瓣膜脫垂多見[7]， 該組患者除心肌受累外有2例患者存在瓣膜結構及功能異常，沒有患者出現心肌梗死。Fabry病除了經典型外，還有腎臟變異型和心臟變異型[8- 9 ]。本組例2患者僅有腎臟受累，心臟超聲提示左室肥厚，考慮為腎臟變異型Fabry病。

表3 12例Fabry病患者實驗室檢查

表4 家族史及治療隨診情況

ARB.angiotensin Ⅱ receptor blocker; ESRD.end stage renal disease.

腎臟病變是導致Fabry病死亡的首要原因，在20～30歲間即可出現少量蛋白尿(0.5～2.0 g/24 h)，腎病范圍的蛋白尿不常見，30～50歲常發展至尿毒癥，也有少數患者在10～20歲進展至終末期腎病。腎臟活檢對臨床表現不典型的患者至關重要。免疫熒光檢查常為陰性；光鏡下腎小球臟層上皮細胞增大，充滿大量含脂質的空泡，腎小管及小動脈壁可有類似改變，鋨酸固定包埋組織切片用甲苯胺或亞甲藍處理后，可在上述細胞內見到藍染的顆粒狀包涵體；電鏡下顯示上述細胞包含大量髓磷脂樣小體及斑馬小體，對本病診斷很有意義。本組共4例患者進行了腎臟活檢，均表現典型，為診斷Fabry病提供了重要依據。

該病由于臨床癥狀及常規檢查缺乏特異性，易被誤診。肢端疼痛可能被診斷為幼年類風濕性關節炎、神經炎等；出現蛋白尿被診斷為慢性腎炎；消化道癥狀被認為是胃腸炎、消化不良等；心臟受累者被診斷為心律失常、肥厚性心肌病、淀粉樣變等。確診本病的關鍵是詳細詢問病史、家族史和體檢，考慮到進行腎活檢、酶學、基因檢查。

對于男性患者檢測α-半乳糖苷酶活性是該病可靠的確診方法，但在女性雜合子患者中約有1/3的酶活性在正常范圍，因此GLA基因突變檢測是確定女性雜合子的唯一方法[10]。本組報道的12例患者中7例有家族史，但缺乏家系基因檢測，是目前診斷中的不足。酶替代治療是該病里程碑事件，可有效改善Fabry病患者癥狀，改善生活質量[11]，但中國尚未引進該藥，僅能給予對癥支持治療，也是該病臨床治療中的巨大遺憾。

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Analysis of clinical and pathological features of 12 cases of Fabry disease

MA Jie1, TIAN Jian-jun2, WEN Yu-bing1, QIN Yan1, CHEN Li-meng1, YE Wen-ling1, LI Xue-mei1*

(1.Dept. of Nephrology，PUMC Hospital，Beijing 100730; 2.Dept. of Nephrology, People’s Hospital of Qingyang，Qingyang 745000，China)

Objective To investigate the clinical and pathological features of Fabry disease in Chinese patients.Methods This retrospective study included all in-patients Fabry disease patients at PUMC Hospital from 2004 to 2014.Results The 12 patients included 10 males and 2 females.The middle age at onset was 10. The most frequent symptoms in our group were pain(10/12), angiokeratoma(9/12), renal abnormalities (7/12), hearing loss (6/12), hypohidrosis (5/12), cardiac abnormalities (5/12), cerebrovascular abnormalities(3/12) and ophthalmological abnormalities (3/12). The severe clinical manifestations were more frequently found in males. Electron microscopy plays a very important role in pathological diagnosis of Fabry disease.7 patients were suspected to have family history. 5 patients were examined regularly in which 4 cases were stable, and 1 patient

hemodialysis after 3 years’ follow-up. Conclusions Onset of Fabry disease is early, many organs could be involved and patients may have different clinical manifestations. There are great differences in clinical features between male and female patients.

Fabry disease; multiple organs involvement; renal impairment; treatment

2014- 06- 12

2014- 07- 18

國家科技支撐計劃(2011BAI10B02, 2012BAJ18B03)；首都衛生發展科研專項(首發2011- 4001- 08)

1001-6325(2015)01-0090-05

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*通信作者(corresponding author)：lixmpumch@126.com