克林霉素磷酸酯注射液制備工藝研究及有效期預測

曹顏冬

(吉林工貿學校，吉林 吉林 132012)

1.引言:

克林霉素磷酸酯是兼有抗厭氧菌與需氧菌作用的廣譜抗生素，具有血藥濃度較鹽酸鹽高兩倍、與β-內酰胺類抗生素無交叉過敏反應的優點，臨床應用廣泛。為了提高克林霉素磷酸酯生物利用度，改變給藥途徑，本文對克林霉素磷酸酯注射液的制備工藝及質量進行考察;以外觀、pH 值和含量變化為指標對其穩定性進行了考察，并以初均速法進行了有效期預測。

2.實驗方法

2.1 儀器與材料

2.1.1 儀器:

恒溫水浴箱，PHS-3C 型酸度計，旋光計WZZ-2A 型，YB-Ⅱ型澄明度檢測儀。

2.1.2 藥品:

克林霉素磷酸酯(山東新華制藥股份有限公司，批號:0402031)，注射用氯化鈉(河北海驊制藥廠，批號:031202)，EDTA-2Na (北京化學試劑三廠，批號:950813)，克林霉素磷酸酯注射液(自制 規格:100ml:0.6g 以克林霉素計)

2.2 方法與結果

2.2.1 制備工藝:

供試品的配制:

稱取克林霉素磷酸酯7.146 克，EDTA-2Na 300mg，注射用氯化鈉9 克加適量注射用水溶解，用4%的NaOH 調pH為6.5 后加注射用水至全量1000ml，過濾，105℃滅菌30 分鐘即得。

2.2.2 正交試驗

2.2.2.1 因素水平

為研究克林霉素磷酸酯注射液的最佳工藝，根據實踐經驗，擬定出試驗因素水平表。

2.2.2.2 結果

根據因素水平表，選用L9(34)正交表進行試驗，以克林霉素磷酸酯的含量(標示量%)、pH 值為考察指標。直觀分析與方差分析各因素對克林霉素磷酸酯含量的影響程度為B＞C ＞A，溫度對含量的影響有顯著性，各因素對滅菌后PH 影響無顯著性，綜合各因素選用A2B1C1。

2.2.3 影響因素試驗

2.2.3.1 含量測定

旋光法:標準曲線的繪制:精密稱取克林霉素磷酸酯2.0g 置于100ml 容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻(20mg·ml-1)。精密吸取上述溶液適量分別稀釋至4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，14.0，16.0 mg·ml-1，依法測定旋光度，以濃度C (mg·ml-1)為縱坐標，旋光度α 為橫坐標進行線性回歸分析，回歸方程為:C=8.7438α-0.1191，Υ=0.9999。結果表明，在4—16 mg·ml-1范圍內，旋光度和濃度呈良好的線性關系。

2.2.3.2 高溫試驗

取樣品適量，于60℃避光放置10d，并分別與第1、3、5、10d 取樣測定各項指標。結果表明，本品在60℃條件下，含量有明顯變化，故本品應室溫保存。

2.2.3.3 光照試驗

取樣品適量，在(4500 ±500)Lx 照度的光照實驗箱中放置10d，并分別于1、3、5、10d 取樣測定各項指標。結果表明，本品在4500Lx 光照下10d，含量有比較明顯的變化，故本品應避光保存。

2.2.3.4 露置試驗

取樣品適量置于室溫空氣中放置10d 分別于第1、3、5、10d 取樣，分別測定各項指標。結果表明，本品室溫空氣中放置，其外觀、PH 值、含量均無明顯變化，本品在該條件下相對穩定。

2.2.4 有效期預測

采用初均速法加速試驗，取同一批克林霉素磷酸酯注射液5 瓶分別置于70、75、80、85、90℃恒溫水浴中，各加熱11、9、7、5、3d 后立即取出，迅速終止反應，測定旋光度。按回歸方程計算含量。克林霉素磷酸酯注射液在不同溫度下的初均速可根據Vi=(C0-Ci)/ti求得;其中:C0為初始濃度;Ci為經ti時間加熱分解后的藥物濃度;ti為藥物加熱的持續時間，數據處理。用lgVi對1/T 回歸，即以1/T 為橫坐標，lgVi為縱坐標，得回歸方程為lgVi=-5.0679 ×1/T+12.8213 Υ=0.9903 由上述計算活化能:E=-2.303 ×8.319 × (-5.0679)=97.0942kJ·mol-1推算室溫貯存期為t0.9≈11172h≈465d≈15months。

3.實驗結果

克林霉素磷酸酯注射液制備工藝合理可行，應避光室溫保存;初均速法預測有效期簡便、迅速。

4.小結與討論

4.1 在配置克林每素磷酸酯注射液時，因本品為白色或類白色結晶性粉末，具有引濕性，故在配制前要將本品在105℃干燥箱中干燥1 個小時方可配制。

4.2 本品在水中的溶解性較好，不需要加其他化學試劑助溶，配制完后經調pH 值 (4%NaOH)控制滅菌溫度和時間，可確保溶液的pH 值在要求的范圍內(5.5—7.0)。

4.3 根據實驗結果，克林霉素磷酸酯注射液采用直接配制法，稱取處方量的克林霉素磷酸酯、EDTA-2Na、氯化鈉和適量的注射用水溶解后，加注射用水至全量，調PH6.5，加入極少量的活性炭煮沸10min，稍冷卻后過濾脫炭、精濾罐裝。105℃熱壓滅菌30min。按以上工藝制備的克林霉素磷酸酯注射液經質量檢查，符合要求，證明通過上述正交實驗設計的優化工藝條件是可行的。

4.4 穩定性試驗表明，克林霉素磷酸酯注射液在光照和高溫條件下不穩定，含量有較明顯變化;在室溫空氣中露置條件下較穩定。故本品應在室溫條件下，避光保存。

4.5 通過初均速法加速試驗預測克林霉素磷酸酯注射液的貯存有效期為15 個月。該法簡便，省時，是研究藥物制劑穩定性的一種較好的方法。