高半胱氨酸血癥在類風濕關節炎動脈粥樣硬化中的作用

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(本文編輯郭懷印)

高半胱氨酸血癥在類風濕關節炎動脈粥樣硬化中的作用

鄭召嶺,蔡 輝

摘要:類風濕關節炎患者具有較高的心血管病發病率,并具有高于普通患者的死亡率?，F有研究發現,高半胱氨酸血癥促進了類風濕關節炎患者的病情進展,可能是類風濕關節炎患者發生動脈粥樣硬化的獨立危險因素。

關鍵詞:類風濕關節炎;高半胱氨酸血癥;動脈粥樣硬化

收稿日期:(2015 01 10) (2015 01 06)

中圖分類號:R543.4 R256.2

文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.12.015

文章編號:1672-1349(2015)12-1401-02

通訊作者:蔡輝,E mail:zhengzhaoling1980@126.com

作者單位:1.山東省立醫院集團東營醫院(山東東營257091);2.南京軍區南京總醫院

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性全身性自身免疫性疾病。近年來,研究發現RA患者心血管病的發病率較高,其死亡率遠高于普通的心血管病患者。傳統的心血管病危險因素包括年齡、性別、體重指數、血壓、吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥等,研究發現,排除這些傳統因素,RA患者的心血管病事件發生率未見明顯下降[1],因此尋找新的危險因素已成為醫學研究的新熱點。近年來,研究證實高半胱氨酸血癥在RA患者的動脈粥樣硬化發病中起到了重要作用。

1　高半胱氨酸的生物學特性

高半胱氨酸(Hcy)是一種含巰基氨基酸,為體內蛋氨酸代謝的一個中間產物。乳酸脫氫酶(LDH)是存在于細胞內的酶,其釋放增加表示細胞受損或死亡,當Hcy濃度較高時,其產生的過氧化物超出了細胞清除能力,破壞了細胞的防御性保護反應,出現細胞損傷,導致LDH漏出。高Hcy血癥與維生素B6、B12代謝障礙有關,因為B6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ水解酶的輔酶,當體內B6缺乏,這兩種酶的合成出現障礙,Hcy因代謝通路受阻而堆積于體內,B12是B5 CH3 FH4轉甲基酶的輔酶,B5 CH3 FH4直接參加Hcy轉變成甲硫氨酸的反應,故B12與葉酸缺乏均可導致甲基轉移障礙[2,3]。

2　高Hcy血癥在RA動脈粥樣硬化發病中的意義

國內外的醫學研究已經證明,脂質過氧化是致內皮細胞損傷的重要原因之一,高Hcy血癥是血管內皮細胞損傷的重要危險因素,其結構中的自由琉基很容易發生自身氧化形成二硫鍵,同時產生過氧化氫和其他氧自由基,進而發生脂質過氧化,導致血管內皮功能損傷。而血管內皮損傷進一步誘導血管平滑肌細胞增殖,增加血小板的反應性和黏附、聚集率,促進了凝血因子的活性,降低抗凝和纖溶功能,并進一步促進脂質在泡沫細胞中堆積,共同促進了動脈粥樣硬化和血栓形成,故而內皮功能損傷是多種血管性疾病發生的關鍵環節之一[4,5]。

RA患者往往伴有高Hcy血癥,其發生率遠遠高于普通人群。Lopez等[6]研究墨西哥RA患者高Hcy血癥患病率和特征,發現約20%的RA患者血清Hcy升高,而對照組只有6%升高,與性別、機體機能狀態、

較高的放射學損害、C反應蛋白(CRP)有關,而與類風濕因子等無關。Ebbing等[7]也證實RA患者Hcy較對照組顯著升高,且與維生素B12水平呈負相關,研究同樣發現是亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變導致了Hcy水平的顯著升高。Lazzerini等[8]發現在RA患者的滑膜液中,Hcy濃度明顯高于對照組(9.0 mmol/L比5.9 mmol/L),且白細胞介素(IL)6、IL8等細胞因子的分泌明顯增加,核轉錄因子(NF κB)的活性明顯增高,結果表明Hcy能夠增強RA患者病變滑膜部位的炎癥細胞因子的分泌,加重了患者關節損害,而其機制可能是增強了NF κB的活化。近年來更多的研究證實,在RA患者中,同時發生高Hcy血癥和低維生素B12的幾率高于對照組,同時高Hcy血癥有助于RA患者病情的進展[9]。

3　高Hcy血癥在RA患者甲氨蝶呤(MTX)治療中的作用

MTX作為慢作用抗風濕藥物用于治療RA已經得到確認,可以增加RA患者的預期壽命,改善預后[10]。但是MTX具有較大的副反應,且經MTX治療的患者往往會出現高Hcy血癥,從而增加RA患者動脈粥樣硬化的風險。在治療過程中,有大量的患者不能繼續服藥,影響了治療效果和預后。Tiftikci等[11]研究發現,經MTX治療的RA患者,同時服用葉酸,其血清Hcy水平為6.3 mmol/L±2.4 mmol/L,而對照組為7.87 mmol/L±3.20mmol/L,血清葉酸水平分別為21.31 ng/mL±5.9 ng/mL和8.41 ng/mL±2.86 ng/mL,差異有統計學意義。Harten等[12]也證實經B族維生素治療的RA患者,血清Hcy水平明顯下降,顯著高于服用安慰劑的對照組,并且Hcy水平與IL2分泌有關。El Bouchti等[13]研究發現MTX通過減少血漿和紅細胞葉酸脂濃度,增加Hcy的濃度,降低亞甲基四氫葉酸醋還原酶的活性,從而使導致血清Hcy的水平增高。而陳軍等[14]研究發現補充葉酸不僅減少MTX的胃腸道毒性、改善肝功能,且沒有降低MTX的治療作用,并且可以減低RA患者的血清Hcy水平,從而降低RA患者患動脈粥樣硬化的風險。根據上述研究,在臨床中,可以同時服用小劑量葉酸來防止MTX毒性和高Hcy血癥。

4　結 語

根據現有的研究,高Hcy血癥可能是獨立于其他傳統因素之外的RA患者動脈粥樣硬化的危險因素,且與MTX的治療有著密切關系。但是其與炎癥、脂質代謝異常、內皮細胞功能障礙和胰島素抵抗等危險因素之間的精確關系尚不清楚[15],還需要進一步研究。對其相關性進行進一步的觀察和研究有助于降低RA患者的病死率,改善生活質量。而對這些機制的更深入的研究也必將影響普通人群心血管疾病的診斷與治療。

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(本文編輯郭懷印)

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