尋找青蒿素

余風

2015年10月5日，瑞典斯德哥爾摩。

諾貝爾生理學或醫(yī)學獎在卡羅琳醫(yī)學院盛大揭曉，中國藥學家屠呦呦因其在研發(fā)抗瘧疾新藥青蒿素中的貢獻，與日本科學家大村智、愛爾蘭科學家坎貝爾一同，分享了這一大獎。

85歲高齡的屠呦呦，由此成為中國本土首位諾貝爾科學類獎項得主。

非洲“科泰新”

得知屠呦呦獲獎，李懷強感嘆：“我終于知道了應該感謝的名字?！?/p>

李懷強供職于山東外經(jīng)集團，十幾年來輾轉(zhuǎn)加納、東帝汶和莫桑比克等國，參與了不少惠及當?shù)孛癖姷捻椖拷ㄔO。但這些國家均屬瘧區(qū)，他因此曾多次染上瘧疾，與死神擦肩而過。

1999年，李懷強第一次到非洲便中了招——在加納剛下飛機的第一晚，他就出現(xiàn)了發(fā)燒、渾身無力等瘧疾癥狀。這時，同事立即給他吃了青蒿素，第二天他就奇跡般地痊愈了。

這一次經(jīng)歷，讓他對青蒿素留下了深刻的印象?，F(xiàn)在，他每次出差非洲，隨身都必備青蒿素。

實際上，對于身處南非、印度、東南亞、中美洲等瘧疾重災區(qū)的數(shù)億民眾來說，青蒿素并不僅僅是一種藥物而已，它帶來的——是生與死的分界。

數(shù)據(jù)顯示，在非洲以及其他瘧疾重災區(qū)，由屠呦呦主持研發(fā)的抗瘧藥雙氫青蒿素（科泰新），目前已拯救了數(shù)百萬人的生命。僅撒哈拉以南的非洲地區(qū)，自2000年起，就有約2.4億人受益于青蒿素聯(lián)合療法，約150萬人避免了因瘧疾而導致的死亡。許多滿懷感激的非洲人，甚至將自己新出生的孩子起名為“科泰新”。

從這個意義上來說，青蒿素的發(fā)現(xiàn)，毫不遜色于青霉素，堪稱人類醫(yī)學史上的最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。

那么，如此神奇的藥物，究竟是怎樣誕生的？

大海撈針

瘧疾是與結(jié)核病、艾滋病并稱的全球最嚴重的的傳染病之一，以高致死率著稱。歷史上，瘧疾曾經(jīng)多次肆掠人類，帶來極大危害。

發(fā)展到21世紀，雖然瘧疾在部分地區(qū)早已被消滅，但從全球范圍內(nèi)來看，瘧疾的肆掠之勢并未得到根本遏制。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球有90多個國家和地區(qū)的32億人，仍處于罹患瘧疾的風險之中，每年約有1.24億至2.83億人染上瘧疾，36.7萬至75.5萬人因此死亡。

面對猖獗的瘧魔，長久以來，人們一直在尋找著對抗的武器。

19世紀末，英國醫(yī)學家羅斯深入印度瘧疾流行地區(qū)實地考察，最終證實了傳染瘧疾的禍首是瘧原蟲。他因此于1902年摘得了史上第2個諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的桂冠。

此后，得益于羅斯的發(fā)現(xiàn)，奎寧、氯喹、氯胍、甲氟喹等抗瘧疾藥物相繼問世。然而，20世紀50年代，這些藥物開始逐漸失效，瘧疾再度肆虐。這很大程度上是因為瘧原蟲對這些藥物產(chǎn)生了抗藥性。

1965年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。在戰(zhàn)場上，萬千官兵雖然逃過了槍林彈雨，最終卻倒在了瘧疾的襲擊下；僥幸存活者，也大多喪失了戰(zhàn)斗力。

為抵御瘧疾，美國投入巨額科研經(jīng)費研制抗瘧新藥，但在篩選了近30萬個化合物后，卻沒有取得任何進展。另一方面，一籌莫展的越南則向中國政府緊急求援。

1967年5月23日，我國啟動“523”項目，組織7省市60多家單位的500多名科研人員，共同尋找抗瘧新藥。

此后，研究者們遍尋山林、原野，廣泛采集各種中草藥。然而，遺憾的是，這種“眾里尋他千百度”的人海戰(zhàn)術(shù)收效甚微，研究者們雖然篩選出了4萬多種化合物及中草藥，但卻始終沒找到令人滿意的結(jié)果。

中國中醫(yī)研究院的實習研究員屠呦呦正是在這一背景下，開始踏上了日后給她帶來諾貝爾獎的抗瘧新藥研發(fā)之路。

由于正處于“文化大革命”時期，相關領域的學術(shù)權(quán)威統(tǒng)統(tǒng)被迫靠邊站，年輕的屠呦呦因兼通中西醫(yī)而雀屏中選，成為瘧疾研究小組組長。

此后，她和同事們一起，埋首于浩如煙海的上萬種中草藥中，發(fā)掘、篩選抗瘧藥方——這一過程，堪稱大海撈針。

為盡快找到答案，屠呦呦和同事們夜以繼日，查閱了歷代醫(yī)籍本草以及各地地方藥志中的相關記載，并采訪了眾多老中醫(yī)，通過反復比對、篩選，最終匯總出2000多個治瘧方藥。他們從中又精選了640個可能具有抗瘧效果的方藥，編成《瘧疾單秘驗方集》，送交“523辦公室”。

此后，他們進一步用小鼠模型對這些方藥進行評估，就這樣，又從200種中藥里獲得了380種提取物。

以身試毒

在一次提取試驗中，屠呦呦等人偶然發(fā)現(xiàn)：青蒿提取物很好地抑制了寄生蟲的生長。大喜之下，他們開始用青蒿反復做試驗，結(jié)果卻令人失望：青蒿提取物療效不穩(wěn)，還伴有毒性。

成功的大門似乎觸手可及，卻又突然失之交臂。

此時，屠呦呦猶豫了：也許研究方向根本就不對。這時，她被調(diào)到海南瘧區(qū)實驗室工作半年。在那里，瘧魔的猖獗讓她觸目驚心：那些腦瘧患者，病情一旦發(fā)作，幾乎瞬間就會倒下；顯微鏡下，患者的一滴血液中密密麻麻全是瘧原蟲，臨床稱為“滿天星”。這樣的患者，等待他們的，只有死亡。

這一切，都讓屠呦呦暗下決心：一定要將新的抗瘧藥物研發(fā)出來。

但當時，青蒿素的提取是一個世界性的難題，從蒿屬植物的品種選擇到根、莖、頁等不同部位的提取，從浸泡液體的反復篩選到提取方法的不斷摸索，無數(shù)個不眠之夜，屠呦呦和同事們無數(shù)次碰壁，又無數(shù)次地重新找尋。

“北京的青蒿質(zhì)量不好，我們就又去找其他地方產(chǎn)的；開始用的是梗，后來嘗試用葉子，事實證明有效成分葉子里才有，梗里沒有；做完動物試驗后發(fā)現(xiàn)100%有效，再在自己身上試驗藥的毒性?！蓖肋线匣貞浾f。

就這樣，上百次的實驗做下來，屠呦呦的肝臟被“毒”壞了，同事中很多人也都得了各種不同的病。然而，實驗結(jié)果卻依然不穩(wěn)定。

無計可施的屠呦呦，把目光又重新投向傳統(tǒng)醫(yī)藥典籍。從中能否得到新的啟示？她想再試一試。

重新翻閱醫(yī)書，艱辛的尋找，靈感這次卻來敲了門——東晉葛洪的《肘后備急方》中的一段文字，讓屠呦呦醍醐灌頂：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！睘槭裁词恰皾n”后“絞取汁”？難道是因為加熱會破壞藥物的活性成分？

于是，屠呦呦等人開始嘗試用沸點更低的乙醚代替酒精進行提取，果然，提取物的活性大大提升，對鼠虐、猴虐的抑制率達到了100%。此后，他們又通過改變藥物結(jié)構(gòu)來克服原有的耐藥性，并進一步在自己身上進行人體試驗。

就這樣，在第191次試驗時，他們終于成功了！

之后，這種提取物被送往海南省，在患有間日瘧原蟲和惡性瘧原蟲的患者身上試用，結(jié)果喜人：患者的瘧疾癥狀迅速消失了。

這一結(jié)果，令屠呦呦等人信心大增，他們進一步分離純化了青蒿的抗瘧有效成分。1972年，他們得到了提取物中的活性成分，并將其命名為青蒿素。

超越青蒿素

但青蒿素的發(fā)現(xiàn)，僅僅是屠呦呦等人研發(fā)新藥“萬里長征”的第一步——這只是揭示出了自然界中能對抗瘧疾的有效分子。而接下來更重要的一步，則是創(chuàng)造——將大自然的神奇饋贈轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢粤慨a(chǎn)的藥物。

屠呦呦等人發(fā)現(xiàn)，在菊科蒿屬植物中，只有黃花蒿的新鮮葉子在花蕾期含有豐富的青蒿素。而北京本地的蒿屬植物，青蒿素的含量則少得多。為了藥物量產(chǎn)，他們迫切需要含有更豐富青蒿素的蒿屬植物。

在全國進行“海選”后，一種四川產(chǎn)的黃花蒿進入了他們的視野。

有了合適的原材料，制藥工作便迅速啟動了。在隨后的臨床試驗中，他們嘗試制作的第一種藥物劑型是片劑。但患者服用之后卻產(chǎn)生了不適感。他們又轉(zhuǎn)而采用了新的劑型——純青蒿素膠囊，臨床結(jié)果令人振奮。

1979年，為表彰屠呦呦團隊的成就，國家科委授予他們國家發(fā)明獎。

故事到此，看似結(jié)束，卻其實剛剛開始。因為任何一種新藥的研發(fā)，從來都不是一勞永逸的，青蒿素及其衍生物的研究也不例外。

接下來，屠呦呦團隊對青蒿素的各類衍生化合物進行了更加深入的研究和評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素更加穩(wěn)定，且療效比青蒿素高出10倍，患者的瘧疾復發(fā)率也更低。

隨后，雙氫青蒿素在世界范圍內(nèi)得到廣泛認可。2005年，世界衛(wèi)生組織宣布了對抗瘧疾最有效的方法——青蒿素聯(lián)合療法。這一療法的核心成分，正是雙氫青蒿素。

未來的“預言”

關于青蒿素的獲獎，還有一個趣話。

有細心的網(wǎng)友發(fā)現(xiàn)，早在2600多年前，《詩經(jīng)·小雅》中就有了“呦呦鹿鳴，食野之蒿”的記載，據(jù)說這是中國古代關于青蒿的最早記載。非常巧的是，屠呦呦的名字，也出自這句詩，因此，有人調(diào)侃說：“《詩經(jīng)》才是真正預言帝?！?/p>

實際上，屠呦呦以及青蒿素獲得諾獎，當然與《詩經(jīng)》無關。關于青蒿素，真正的預言，也許將來自那些默默耕耘的科學家和研究者——近年來，中、美等國科學家的最新實驗證實，青蒿素類藥物具有顯著的抗瘤活性，對白血病、結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和腎癌細胞等，均有明顯的抑制和殺傷作用；并且其毒副作用遠低于其他抗腫瘤藥物。因此，在未來，青蒿素類藥物很可能作為抗癌藥物應用于臨床。

在其他領域，青蒿素類藥物同樣展現(xiàn)出極大的臨床價值。

來自廣東的研究團隊發(fā)現(xiàn)：青蒿素具有較強的免疫抑制協(xié)同作用，可用于治療類風濕關節(jié)炎，而且其毒性遠低于目前的抗風濕藥物。目前，該團隊已研發(fā)出新的青蒿素復方配方并申請了國家專利。

此外，上海藥物研究所近年來也針對青蒿素類化合物展開系統(tǒng)研究，合成了多系列的新型青蒿素衍生物，最終發(fā)現(xiàn)，馬來酸蒿乙醚胺能有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。該藥目前已獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，即將啟動臨床研究。

可以預期的是，未來，青蒿素這個源自中醫(yī)的神奇藥物，必將帶給我們更多的驚喜和傳奇?。ㄘ熑尉庉?和恩馨）