細胞君怎樣修復DNA？

2015年諾貝爾化學獎頒給了阿齊茲·桑賈爾、托馬斯·林達爾和保羅·莫德里奇，以表彰他們發現了細胞修復自身DNA的機制。

那么，“細胞君”究竟是怎樣修復自身DNA的呢？

復制DNA不出bug嗎？

人的幾乎每個細胞里都有DNA，它們編碼了人全部的遺傳信息。一個細胞里的DNA全長超過2米，但人體有數十億細胞，所有的DNA加起來可以往返地球和太陽之間250次。這么多DNA，全都是從受精卵里那兩米長的DNA復制來的。

所有化學進程都是不精確的，這幾十億次的復制之后早就應該錯得沒邊兒了，何況你的細胞還在每天承受活性分子和輻射帶來的損傷。但是我們大部分人都活得還挺好，基因并沒有變成一堆亂碼。這一神奇的成就是怎么實現的呢？

答案是，我們體內有一群蛋白質專門負責看管DNA。它們持續不斷地校對基因組，發現損傷就立刻著手修復。2015年的諾貝爾化學獎，表彰的就是發現這一修復機制的人。

細胞對DNA的修復，就像匠人修理木桶，木板拼合的規律是否會讓你想起堿基互補配對——G與C間形成三個氫鍵，A與T間形成兩個氫鍵；而除去破損木板再換上新的，恰與恢復堿基對間的氫鍵相似。

DNA修復“三板斧”

20世紀60年代，當時人們已經知道DNA是生命的基礎，想來這個基礎肯定要十分結實，不然生命無法誕生。

但是托馬斯·林達爾對此產生了懷疑，他把DNA單獨提取出來，發現它其實沒有那么穩定。就憑DNA本身的化學屬性，人的基因組每天都應該遭受成千上萬的嚴重損傷，根本活不下去。這意味著，一定有什么別的機制阻擋了DNA的衰敗。

接下來的幾十年里，林達爾找到了“堿基切除修復”：細胞里有一種蛋白質專門尋找一種特定的堿基錯誤，然后把它從DNA鏈上切掉，從而修復它。

與此同時，阿齊茲·桑賈爾發現了另一種修復現象：細菌遭受大劑量紫外線照射之后本來應該很快死掉，但是接下來用藍光照射卻能讓它們“死里逃生”。后續的研究讓他發現了“核苷酸切除修復”：不是剪掉單個的堿基，而是把一小段被紫外線損傷的核苷酸都切掉。

保羅·莫德里奇發現了第三種修復機制：DNA本來是雙鏈，但在復制的過程中會拆成兩條，各自作為模板形成新鏈。問題是，復制的時候可能會出錯，讓兩邊的堿基對不上號，那蛋白質要怎么知道哪條是舊的、哪條是新的，應該把誰改正成誰呢？

莫德里奇和同事發現，細胞會對DNA的鏈進行標記。正常DNA上通常會有修飾基團，但剛剛完成復制的DNA新鏈還沒有這些修飾，蛋白質可以憑此判斷哪條是舊有的、哪條是新加上的，從而知道該去修誰，此即“DNA錯配修復”。

修復事不小，出錯不得了

除了這三種機制之外，還有許多其他修復機制，它們每天糾正成千上萬的錯誤，讓我們能活下去。一旦一個機制出了問題，錯誤就會快速堆積，大大增加癌癥的風險。

事實上，許多類型的癌癥就依賴于這些機制的失靈——但得是部分失靈。全部機制都完好的話，新的錯誤就很難產生，癌癥就不容易發展；但如果所有機制都壞了，細胞就承受不了錯誤，會很快死掉。許多癌癥藥物都是以破壞癌細胞殘存修復機制為目標，從而進行治療的。

因此，2015年諾貝爾化學獎不但增進了我們對細胞的了解，還可能成為許多拯救生命藥物的來源。

讓我們記住這三個名字，和他們所做的貢獻——

阿齊茲·桑賈爾，1946年出生于土耳其薩武爾，2005年當選美國國家科學院院士。他是美國北卡羅來納大學教堂山分校薩拉·格雷厄姆·基南生物化學教授。

保羅·莫德里奇，1946年出生，美國杜克大學詹姆斯·B·杜克生物化學教授，霍華德·休斯醫學研究所研究員。

托馬斯·林達爾，1938年出生于瑞典斯德哥爾摩，他是挪威科學和文學研究院成員，1986年至2005年任英國弗朗西斯·克里克研究所克萊爾霍實驗室主管。（來源：果殼網 責任編輯/余風）