基于TNMG分期的乳腺癌患者的預后比較研究*

李 嬈，廖薇薇，雷 迅，易 靜△

1.重慶醫科大學公共衛生學院醫學與社會發展研究中心/健康領域社會風險預測治理協同創新中心，重慶 400016；2.重慶市衛生健康統計信息中心，重慶 401120

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，也是全球女性癌癥死亡的最主要原因[1]。癌癥分期可以幫助臨床醫生明確患者的預后并制訂針對性的治療計劃。目前，在臨床上應用最廣泛的癌癥分期系統是美國癌癥聯合委員會(AJCC)制定的分期系統，乳腺癌的大小(T)、區域淋巴結轉移(N)和遠處轉移(M)是AJCC分期的基礎[2]。近年來，很多生物標志物已經被證實在乳腺癌預后評估中具有突出的作用[3-4]。因此，AJCC第8版分期將生物標志物[包括組織學分級、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人類表皮生長因子受體2(HER2)]與解剖學參數相結合，以更好地評價乳腺癌患者的預后[5]。但是新的分期是否能更好地預測乳腺癌患者的預后仍然是有爭議的。很多研究顯示，AJCC第8版分期標準并沒有更好的預測能力[6-9]，于是筆者猜想是否是因為納入因素過多或者因素間相互影響導致第8版分期標準出現爭議。癌癥的分期對于臨床治療和預后評估具有重要意義，目前臨床上常用的還是TNM分期系統，因此，本研究擬整合乳腺癌患者的TNM分期和G分級，探討并制訂新的TNMG分期，評價新分期的預后預測準確性及臨床應用價值，以期為臨床決策的制訂提供可靠的依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集SEER數據庫中的臨床數據，選擇診斷時間為2010—2015年的女性乳腺癌患者10 618例作為研究對象，根據預后情況分為生存組9 393例，死亡組1 225例。納入標準：年齡<45歲的女性；基本信息齊全，治療、隨訪等信息完整可用；患者TNM分期信息及世界衛生組織(WHO)2004版G分級信息完整可用。 排除標準：合并其他類型腫瘤；患者隨訪數據缺失或失訪；患者因其他原因死亡，或死亡原因不明。

1.2資料收集 收集納入的乳腺癌患者的臨床信息，包括種族、婚姻狀況、分子分型、腫瘤位置、G分級、T分期、N分期、M分期、TNM分期、AJCC第8版分期、放療、化療和手術信息等。其中TNM分期采用AJCC第7版分期標準。

1.3統計學處理 使用R軟件(R Foundation for Statistical Computing,Vienna,Austria,version 3.6.3)進行數據分析。計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier法計算特異性生存時間(CSST)，組間CSST比較采用廣義的Wilcoxon檢驗。對各分期/分級的多變量模型及各分期/分級間進行相關性(Spearman相關)和交互作用分析，并加入種族、分子分型、腫瘤位置等變量進行校正。使用Cox回歸分析計算風險比(HR)和95%置信區間(CI)。通過對患者生存時間的一致性檢驗(C-index)來比較TNMG分期與其他分期/分級對乳腺癌患者生存評估的準確性。利用決策曲線分析(DCA)和時間依賴性受試者工作特征(ROC)曲線評估和比較TNMG分期與其他分期/分級對乳腺癌患者生存率的預測效能。所有統計分析均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1不同預后情況乳腺癌患者基線資料比較 生存組和死亡組患者種族、婚姻狀況、分子分型、腫瘤位置、T分期、N分期、M分期、化療、手術治療、G分級、TNM分期、AJCC第8版分期比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表1。

表1 不同預后情況乳腺癌患者基線資料比較[n(%)]

續表1 不同預后情況乳腺癌患者基線資料比較[n(%)]

2.2各分期/分級患者生存狀況及交互作用分析

2.2.1各分期/分級患者生存狀況 分別計算收集自SEER數據庫的乳腺癌患者不同分期/分級的CSST，發現TNM分期為Ⅳ期、G分級為G3級和AJCC第8版分期為 Ⅳ期的患者CSST明顯降低，各分期/分級間CSST比較，差異有統計學意義(P<0.05)。Cox回歸分析結果顯示，隨著各分期/分級的增加HR也相應增加(P<0.05)，見表2。

表2 不同分期/分級乳腺癌患者的生存分析

續表2 不同分期/分級乳腺癌患者的生存分析

2.2.2TNM分期與G分級的相關性和交互作用 對TNM分期和G分級進行相關性分析發現，隨著TNM分期增加，患者G分級也逐漸增加，兩者呈正相關(r=0.247,P<0.001)。然而，TNM分期和G分級間仍有很大比例的患者存在明顯差異，如在TNM分期為Ⅱ期患者中有2 652例為G3級患者，兩種分期/分級體系間存在重疊情況，見表3。同時加入種族、分子分型及腫瘤位置等校正因素，進行TNM分期和G分級對患者生存時間的交互作用分析，結果顯示，兩者存在交互作用(P<0.001)。生存分析發現，當TNM分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期時，不同G分級的CSST和HR差異均有統計學意義(P<0.05)；而當TNM分期為Ⅳ期時，不同G分級的CSST和HR差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 乳腺癌患者TNM分期與G分級的交叉表分析及生存分析

2.3TNMG分期的建立 對4個TNM分期亞組和3個G分級亞組進行交叉組合，得到12個新的亞組。根據TNM分期聯合G分級得到12個亞組的CSST和HR，對乳腺癌患者重新分組并制訂新的TNMG分期(表4)。不同TNMG分期間CSST比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。對變量進行逐步多因素Cox回歸分析發現，TNMG分期是乳腺癌患者預后的獨立影響因素(P<0.05)；與TNMG分期為Ⅰ期的患者相比，Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、Ⅴ期和Ⅵ期患者的HR分別為4.18、8.99、18.55、48.76和129.60(P<0.05)。見表6。

表4 乳腺癌患者TNM分期聯合G分級不同亞組的生存分析

表5 TNMG分期下乳腺癌患者的生存分析

2.4TNMG分期的預測準確性與臨床價值評價 一致性檢驗結果顯示，TNMG分期的C-index(0.788)優于TNM分期(0.766)、AJCC第8版分期(0.759)及G分級(0.625)。TNMG分期在乳腺癌患者中表現出更加良好的凈效益(圖1)。時間依賴性ROC曲線分析結果顯示，TNMG分期各時間點的曲線下面積(AUC)優于TNM分期、AJCC第8版分期和G分級，各分期/分級預測1年、3年和5年生存率的AUC如下：TNMG分期為0.88、0.82、0.80；TNM分期為0.86、0.80、0.78；AJCC第8版分期為0.84、0.78、0.77；G分級為0.67、0.66、0.63，見圖2。

圖1 不同分期/分級的DCA曲線

表6 影響乳腺癌患者預后的多因素Cox回歸分析

3 討 論

乳腺癌是臨床上比較常見的一種惡性腫瘤[1]。目前在臨床上最常用的乳腺癌分期系統為TNM分期，TNM分期對于指導乳腺癌治療和提高乳腺癌治愈率和延長生存期都有著至關重要的意義[2]。近年來，關于乳腺癌預后的研究較多，很多研究發現和證實了一些生物標志物也對乳腺癌的預后評估具有重要的意義[3-4]。因此，AJCC第8版分期系統基于這些研究將一些生物標志物納入其中，但有研究發現，AJCC第8版分期的預后預測能力并沒有強于TNM分期[6-9]。本研究在比較G分級、TNM分期和AJCC第8版分期預后預測能力的同時建立一個新的分期系統，旨在提高對乳腺癌患者預后的預測能力，同時又不增加臨床應用的復雜性。

有研究收集了中山大學癌癥中心、威爾士親王醫院和SEER數據庫中乳腺癌患者的臨床數據，對AJCC第8版分期和TNM分期進行比較，發現AJCC第8版分期在預測乳腺癌預后方面并沒有比TNM分期效能更佳[6]，這與本研究結果一致，本研究中TNM分期比AJCC第8版分期具有更好的預測效能。同樣，LIU等[9]的研究也顯示，AJCC第8版分期提供的乳腺癌患者的預后信息不夠準確，再次驗證了這一結果。雖然在本研究中AJCC第8版分期沒有表現出優勢，但也不能否認生物標志物在乳腺癌預后評估中的作用。

YU等[10]將乳腺癌風險分層與疾病亞型結合起來，發現其更能有效預測患者的生存情況。很多關于乳腺癌預后的研究都證實了TNM分期和G分級是乳腺癌預后的獨立影響因素[11-12]。不同的分期/分級在患者預后預測方面具有不同的優劣勢[13-14]。因此，有必要進一步探討TNM分期與G分級兩者的關系及兩者在乳腺癌預后預測方面的交互作用及聯合價值。本研究比較了不同TNM分期與G分級乳腺癌患者的分布構成與生存情況，發現兩種分期/分級體系在患者分布構成上存在重疊，在生存時間上也存在交互作用。對乳腺癌患者的生存分析顯示，當TNM分期為Ⅳ期時不同G分級患者的CSST和HR比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，因此將TNM分期與G分級結合是有意義的。對兩種分期/分級進行交叉分組，并對新得到的亞組進行生存分析，發現交叉分組下的各亞組患者CSST和HR與單獨分期/分級下的CSST和HR完全不同，該結果進一步證實了將TNM分期與G分級進行有效結合的必要性。對TNM分期與G分級交叉劃分的12個亞組進行生存分析，依據各亞組的CSST和HR制訂了TNMG分期。乳腺癌患者均勻分布于TNMG分期的各期，各分期構成比更加合理。在乳腺癌患者預后預測方面，本研究發現，Ⅰ期G2級患者與Ⅱ期G1級患者CSST相對接近，因此將兩種分期/分級結合是有意義的，驗證的結果顯示，TNMG分期在乳腺癌預后預測方面優于TNM分期、AJCC第8版分期和G分級。由于本研究使用的是SEER數據庫中乳腺癌患者的數據，受回顧性研究的局限性影響，在數據分析中可能存在難以避免的偏倚，因此，在接下來的研究中會開展多中心的前瞻性研究來對結論進行進一步驗證，同時本課題組還會將TNM分期與ER、PR、HER2或ki67進行聯合并驗證其預測效能。