米非司酮、甲基睪丸酮和亮丙瑞林治療子宮肌瘤的藥物經濟學分析

鄧 農

（慶陽市老年保健醫院，甘肅 慶陽 745000）

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤，發病率約25%[1]，由于本病多無癥狀或癥狀較輕，故其實際發生率更高。子宮肌瘤為性激素依賴性腫瘤，激素類藥物的應用可以影響體內性激素水平，從而干擾肌瘤生長。米非司酮、甲基睪丸酮和亮丙瑞林是臨床上用來治療子宮肌瘤的藥物，本研究從藥物經濟學角度進行分析，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年2月至2013年3年在我院婦科就診并確診為子宮肌瘤的180例患者。排除標準：治療前3個月內使用激素類藥物，子宮內膜惡性病變，心、肝、腎存在嚴重功能不全，需近期手術治療者。

1.2 給藥方法

將180例患者隨機分為3組，每組60例。A組：月經來潮第一天開始口服米非司酮（浙江仙琚制藥股份有限公司）10 mg，qd，持續90天；B組：月經來潮第一天開始口服甲基睪丸酮（上海信誼天平藥業有限公司）5 mg，qd，持續90天；C組：月經來潮第一天皮下注射醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司）3.75 mg，每4周一次，共3次。

1.3 療效判定

療效判定依《中藥新藥臨床研究指導原則》分為以下4個等級：B超下肌瘤消失且月經正常為痊愈；B超下肌瘤縮小（較服藥前縮小＞0.5 cm3）且月經正常，或肌瘤消失但月經無改善為顯效；B超下肌瘤縮小但月經無改善或肌瘤無變化但月經正常為有效；B超下肌瘤無變化且月經無改善為無效[2]。有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）÷總例數×100%。

1.4 成本確定

治療期間總費用，包括藥物費用、檢查費用和掛號費用。

1.5 結果分析

將3組治療結果進行比較，若組間治療效果的差異有顯著性（P＜0.05），則采用成本效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）法進行分析，否則應使用最小成本分析（cost-minimization analysis，CMA）法進行分析[3]。

1.6 統計學分析

計數資料采用 χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，多組比較使用方差分析，組間比較使用SNK檢驗方法，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 治療效果（見表1）

表1 3組治療效果比較（n）

A、B、C組的治療有效率分別為88.33%、61.67%、93.33%，A、C組與B組比較均有顯著性差異（A組與B組比較χ2=14.23，C 組與 B 組比較 χ2=26.84，P＜0.05）；而 A、C 兩組間差異無顯著性（χ2=3.43，P＞0.05）。

2.2 治療成本（見表2）

表2 3組治療成本比較（元）

在治療成本的比較中，3組在檢查費用、掛號費用方面無顯著性差異（F=0.00，P＞0.05），而在藥物費用方面存在顯著性差異（F=189.49，P＜0.05），B組藥物費用顯著低于A、C兩組，在總費用方面，B 組亦顯著低于A、C兩組（F=32.05，P＜0.05）。

2.3 CEA分析結果（見表3）

表3 3組CEA分析結果

3組C/E（總費用/有效率）值存在顯著性差異（F=52.11，P＜0.05），其中C組C/E值顯著高于A、B兩組，差異有顯著性（P＜0.05），而 A、B兩組間C/E值無顯著性差異（P＞0.05）。

2.4 敏感度分析

藥物經濟學研究中所用的變量通常較難準確測量，因而必須評價假設和估量值隨可能變化值而變化，從而影響結果與結論[4]。隨著國家對醫藥市場管理的加強、醫療保險制度的完善，藥物費用必然下降。故假設將藥物費用下調10%，檢查費用增加10%再次進行成本統計，結果未發生明顯變化，見表4。

表4 調整后3組CEA分析結果

3 討論

3.1 子宮肌瘤藥物治療機制及研究進展

3.1.1 臨床現狀 隨著對子宮肌瘤研究越來越深入，其治療方案也逐漸多樣化。我們發現，即使在保留卵巢的情況下切除子宮，也常使患者提早出現更年期綜合征、骨質疏松癥和冠心病癥狀，故藥物治療越來越引起人們的重視[5]。但子宮肌瘤的治療需要使用激素類藥物，在長期使用過程中存在明顯副作用，或者長期使用中風險與利益比尚不明確，故藥物治療僅用于短期治療[6]。

3.1.2 亮丙瑞林的作用機制 亮丙瑞林是視丘下部所產生的黃體生成激素釋放激素的高活性類似物，其氨基酸序列為5-氧代-L-脯氨酰-L-組氨酰-L-色氨酰-L-絲氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺單醋酸鹽[7]。可降低內源性雌激素濃度、減少蛋白質合成、使核酸失活，從而使腫瘤縮小、減少子宮出血[8，9]。

3.1.3 米非司酮的作用機制 米非司酮為化學合成的抗糖皮質醇、抗孕酮藥物，通過結合孕激素受體而抑制孕激素作用，非競爭性抗E2作用抑制下丘腦—垂體—性腺軸，使子宮肌瘤萎縮。此外米非司酮能取代體內P并與其受體結合，抑制P的活性，導致黃體溶解，使P和E2水平下降[10]，大量實驗證明米非司酮還可以明顯使子宮肌瘤縮小、減少月經量[11，12]。

3.1.4 甲基睪丸酮的作用機制 甲基睪丸酮具有直接拮抗雌激素、抑制子宮內膜增生及卵巢垂體功能的作用，可促進蛋白質合成，加速組織恢復，逆轉分解代謝過程，并可直接影響紅細胞生成代謝，加強米非司酮的抗E2作用，同時對糾正貧血、促進體質恢復有積極意義[13]。

3.2 結果分析

3.2.1 治療效果比較 A、B、C組的治療有效率分別為88.33%、61.67%、93.33%，A、C組與B組比較均有顯著性差異，而A、C兩組間的差異無顯著性。此結果說明服用甲基睪丸酮的B組患者臨床治療效果最差。

3.2.2 治療成本比較 本研究結果顯示，在治療成本的比較中，3組在檢查費用、掛號費用方面無顯著性差異（F=0.00，P＞0.05），而在藥物治療成本方面則存在顯著差異（F=189.49，P＜0.05），B組藥物費用顯著低于A、C兩組，在總費用方面，B組亦顯著低于A、C兩組（F=32.05，P＜0.05）。我們發現治療成本的差異主要來自于藥物費用，這也符合本研究設計預期，即減少除藥物之外的其他因素對于實驗結果的干擾。3組C/E值存在顯著性差異（F=52.11，P＜0.05），其中C組C/E值顯著高于 A、B 兩組，差異有顯著性（P＜0.05），而A、B兩組間C/E值則無顯著性差異（P＞0.05）。

假設將藥物費用減少10%，檢查費用增加10%，再次進行成本統計，結果并未發生明顯變化，由此可得出甲基睪丸酮的成本效果比最小，從藥物經濟學角度出發其為最佳的藥物選擇。

[1]曹斌融.子宮肌瘤的藥物治療[J].實用腫瘤雜志，2004，19（1）：18-19.

[2]中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則[S].1995.

[3]桂得權，朱文濤，張娜，等.藥物經濟學研究中成本—效果分析法應用現狀及存在問題[J].中國藥房，2009，20（11）：805-807.

[4]孔曉東.藥物經濟學概念方法和應用[J].國外醫學（藥學分冊），1994，21（1）：13.

[5]尚麗新，張忠福，王德智，等.子宮肌瘤患者血清性激素水平的變化[J].中華婦產科雜志，1995，30（4）：233-234.

[6]楊欣.子宮肌瘤藥物治療[J].中國實用婦科與產科雜志，2012，12（28）：905-908.

[7]馮嵐，郭健新，平其能，等.亮丙瑞林緩釋微球的研究[J].中國新藥與臨床雜志，2004，23（10）：680.

[8]林碧蓮，耿方明，金鑫.醋酸亮丙瑞林臨床應用評價[J].中國處方藥，2005，42（9）：59-60.

[9]Ito F，Kawamura N，Ichimura T，et al.Ultrastructural comparison of uterine leiomyoma cells from the samemyoma nodule before and after gonadotropin-releasing hormone agonist treatment[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，75（1）：125-130.

[10]湯春生，董建春.米非司酮治療子宮肌瘤的作用機制及其臨床評價[J].中國實用婦科與產科雜志，2001，17（3）：136－137.

[11]Carbonell Esteve J L，Riverón A M，Cano M，et al.Mifepristone 2.5 mg versus 5 mg daily in the treatment of leiomyoma before surgery[J].Int J Womens Health，2012（4）：75-84.

[12]Esteve J L，Acosta R，Pérez Y，et al.Treatment of uterine myoma with 5 or 10mg mifepristone daily during 6 months，post-treatment evolution over 12 months：double-blind randomised clinical trial[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2012，161（2）：202-208.

[13]鄒春華，徐洪云.米非司酮聯合甲基睪丸素治療子宮肌瘤180例療效觀察[J].臨床合理用藥，2011，4（1）：88-89.■