周氏芪凌湯治療晚期前列腺癌的臨床觀察*

曹宏文 馮懿賡周智恒 陳 磊 郁 超 何曉鋒

上海中醫藥大學附屬龍華醫院泌尿科（上海 200032）

周氏芪凌湯治療晚期前列腺癌的臨床觀察*

曹宏文 馮懿賡**周智恒 陳 磊 郁 超 何曉鋒

上海中醫藥大學附屬龍華醫院泌尿科（上海 200032）

目前，前列腺癌（Prostate cancer，PC）是男性泌尿系統常見高發惡性腫瘤，且其發病隱匿、惡性度高。據統計，每年有高達新發腫瘤25%的患者死于PC，比例之高，另人堪憂，且其中約有50%的患者一經確診就已進入中晚期[1]，甚至是發生轉移，即晚期前列腺癌（Advanced prostate cancer，APC）。臨床上主要通過睪丸切除術加以內分泌治療APC，一般短期效果較明顯，但該法副作用大，出現并發癥直接對患者的生存質量造成嚴重影響[2]。近年來，中醫辨證論治以及與西醫診治相結合在惡性腫瘤治療中得到廣泛應用[3]。我院研制的中藥制劑周氏芪凌湯，在2011年1月至2014年1月期間，對82例APC患者在常規的雙側睪丸切除加全雄激素阻斷治療基礎上加以周氏芪凌湯治療，取得了理想的效果，現將研究結果匯報如下。

資料與方法

一、研究對象

從我院泌尿科門診、住院部2011年1月至2014年1月收治的確診為晚期PCa患者中完全隨機抽取153例。隨機分為對照組71例，觀察組82例，對照組年齡50.5～75歲，平均（63.42±5.28）歲，臨床分型：D1型48例（67.60%），D2型23例（32.40%）；Glessno評分7.5～9.2分，平均（8.21±1.48）分，Karnofsky評分77～85分，平均（80.82±5.12）分，其中手術去勢40例（56.34%），藥物去勢31例（43.66%）；觀察組年齡51～74.2歲，平均（62.89±4.69）歲；臨床分型：D1型55例（67.07%），D2型27例（32.93%）；Gleason評分7.84～9.1分，平均（8.18±1.90）分，Karnofsky評分79～86分，平均（81.04±4.92）分；其中手術去勢46例（56.10%），藥物去勢36例（43.90%）。經比較，對照組與觀察組在年齡、臨床分型、去勢治療方式、Gleason評分、Karnofsky評分等方面無統計學差異（P＞0.05），可比性強。

（一）診斷標準

參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[4]晚期PCa診斷標準進行病情確診，參照《中藥新藥治療前列腺癌的臨床研究指導原則》[5]進行中醫癥候診斷為氣滯血瘀證：小腹脹痛，舌質紫暗，小便點滴、阻塞不通以及脈澀或細數等。臨床分型依據whitmore-Jewett的分期系統[6]標準進行。

（二）納入標準

（1）年齡在50～75歲之間，經病理證實為前列腺癌，病歷資料完全，且知情受試；（2）中醫辨證分型為氣滯血瘀證；（3）前列腺特異性抗原（PSA）經治療后明顯下降，后又有逐漸上升的趨勢（PSA≥4 ng/mL）；（4）在近4 周以內無放療、化療等治療；（5）患者無骨髓造血功能障礙以及心、肝、腎功能正常。

（三）排除標準

（1）排除病歷資料不全或者術后隨訪不配合的患者；（2）行根治性前列腺切除術者；（3）排除患有嚴重影響其生存和一般交流的其他疾病，如肝、腎以及心臟功能不全等；

（四）剔除標準

（1）研究期間出現突發性病情惡化；（2）病例自行提出退出實驗；（3）實驗期間病例顯示依從性極差，不能嚴格按時執行治療方案達3d以上；（4）出現用藥過敏反應；（5）研究期間死亡。

二、方法

（一）觀察指標

所有患者根據病情給予常規生命體征監測、呼吸支持以及血壓血糖控制等常規診治措施。對照組給予雙側睪丸切除加全雄激素阻斷治療，觀察組在對照組治療的基礎上另加以周氏芪凌湯治療，測定患者治療前后的PSA水平，最大尿流速以及KPS評分并進行隨訪，統計兩組患者治療后8周的并發癥情況以及治療后1年的總體療效。

（二）對照組

1. 手術去勢 ：患者行雙側睪丸切除術（陰囊縱隔切口雙側睪丸剝脫去勢術）或藥物去勢：抑那通（亮丙瑞林leuprorelin ）3.75mg，皮下注射，每月一次（批準文號：國藥準字J20070053生產廠家：Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka Plant）。

2. 抗雄激素藥物：氟他胺（flutamide）250mg，口服，每日3次（批準文號：國藥準字H10950220 上海復旦復華藥業有限公司），或康士德50mg，口服，每日一次（批準文號：國藥準字J20070125生產廠家：CORDEN PHARMA GMBH）。

（三）觀察組

在對照組治療的基礎上另加以周氏芪凌湯口服：包括生炙芪各15g、冬凌草30g、黨參15g、姜黃15g、熟地24g、蜀羊泉15g、益母草15g、補骨脂15g、骨碎補15g、炙甘草9g基本方，隨癥加減。治療晚期前列腺癌按常規方法服用協定方，每日一劑，每劑水煎取汁200 mL，分2份用真空密閉100 mL包裝，早晚兩次溫服，100 mL/次，（煎藥采用上海中醫藥大學附屬龍華醫院中藥房十功能自動煎藥機 YJD20-GL（20000cc）北京東華原醫療設備責任有限公司）以8周為一個療程。治療期間患者避免勞累、受寒，忌服辛辣刺激食物。

三、評價標準

（一）對兩組客觀療效評估

對兩組治療前后前列腺特異性抗原（PSA）進行檢測，治療前檢測1次，治療后8周檢測1次。最大尿流率，治療前檢查1次，治療8周后檢查1次。

（二）對兩組生活質量評估

KPS生活質量評分標準[7]：根據社會功能、精神健康、生理功能、情感職能、生理職能、軀體疼痛、活力以及總體健康方面進行分級評價，100 分表示患者體力狀況正常，無明顯癥狀和體征；90 表示患者能進行正常活動，有輕微癥狀和體征；80表示患者勉強可進行正?；顒?，有一些癥狀或體征；70分表示生活可自理，但不能維持正常生活工作 ；60分表示患者生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助；50分表示患者日常生活困難，常需人照料；40分表示患者生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30分表示患者生活嚴重不能自理 ；20分表示患者病重，需要住院和積極的支持治療；10 分表示患者重危，臨近死亡；0分表示死亡。

（三）對兩組治療后并發癥情況評估

通過檢測所有患者治療后8周的并發癥情況包括貧血，骨質疏松，血尿，下肢水腫，去勢綜合征。（1）貧血：以實驗室檢測血常規中的血紅蛋白（Hb）濃度來代替。成年男性Hb＜120g/L，即為貧血病例；（2）骨質疏松：以臨床骨密度檢測 為主，WHO建議根據BMD值對骨質疏松癥進行分級，規定正常健康成年人的BMD值加減1個標準差（SD）為正常值，較正常值降低（1～2.5）SD為骨質減少；降低2.5SD以上為骨質疏松癥；降低2.5SD以上并伴有脆性骨折為嚴重骨質疏松癥，此次研究所有病例為BMD值降低≥2.5SD為骨質疏松病例；（3）血尿：以實驗室檢測尿常規隱血為主，大于等于“+”即為血尿病例；（4）下肢水腫：僅以臨床觀察兩下肢的足部、踝部、骶骨部及陰囊等處是否有凹陷性水腫；（5）去勢綜合征：臨床癥狀包括：潮熱、汗出、失眠、多夢、眩暈、耳鳴、心悸、煩躁、易怒、抑郁等，觀察臨床病例出現大于等于三個癥狀即為有去勢綜合征病例。

（四）療效評價

根據N C C N 指南的實體瘤療效評價標準（RECIST）[8]，通過增強螺旋 CT檢測，并且依據靶病灶的 CT 值判斷病灶密度，治療后靶病灶 CT 值下降超過 15%即為病灶密度下降。具體可分為：完全緩解（CR）表示靶病灶完全消失，無新病灶出現，維持 4 周內腫瘤標志物至正常水平；部分緩解（PR）表示在維持 4 周以內，靶病灶最長徑總和下降 30%；疾病穩定（SD）表示在6 周內，參照治療開始后的最長直徑的最小總和，腫瘤尺寸未縮小也未增大，疾病無進展也無好轉；疾病進展（PD）：出現新病灶或者基線病灶增加 20%。其中總有效率 =（CR+PR）例數/總例數×100%，該療效評價在治療后一年。

（五）質量控制

（1）剔除合并中老年常見病病人，如心腦疾病、糖尿病等病例；（2）研究周期內禁止使用其它前列腺癌治療方法；（3）所有數據均實行雙錄入；（4）不完整事件數據全部歸入剔除行列，不予使用；（5）統一對研究人員進行病例選擇、辨證、評價和觀察表填寫培訓，評分一致性檢驗大于0.8。

四、統計學方法

采用統計學軟件SPSS19.0進行數據分析，計量數據用（±s）表示，組間均數比較用t檢驗，計數資料采用x2檢驗， 等級資料用Wilcoxon秩和檢驗；ɑ=0.05；P＜0.05為統計學有意義

結 果

一、兩組患者治療前后的PSA，最大尿流率以及KPS評分

通過監測兩組患者治療前和治療后的PSA，最大尿流率以及KPS評分，進行比較，結果，兩組患者治療后的各指標均優于治療前，差異具有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組的PSA水平低于對照組，最大尿流率和KPS評分高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后的PSA水平，最大尿流率以及KPS評分對比

二、兩組患者在治療后并發癥情況比較

結果顯示，觀察組出現并發癥均少于對照組，且兩組患者并發癥總發生率分別為62.20%（51/82）和90.14%（64/71），差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

三、兩組患者治療后療效比較

結果顯示，治療后，觀察組和對照組的總有效率分別為29.27%（24/82）和19.72%（14/71），差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者在治療后并發癥具體分類比較 n(%)

表3 兩組患者療效比較 n(%)

討 論

中醫學上，對癌癥的治療致力于從全身著眼，崇尚個體化差異并以改善氣血為中心，重在整體調理，扶正祛邪，從而提高患者自身免疫力，并最大限度減少西藥用量而降低西醫治療的副作用，在改善患者癥狀以及提高其生存質量中至關重要。研究發現，APC發生內因主要包括：飲食不節，多食用肥膩和冷辛辣食物，日久濕阻氣血，熱蘊成毒，氣滯血瘀；房勞過度，脾腎兩虛，瘀血敗精[9]；情緒不佳，長期抑郁，血瘀不行，氣滯經脈，氣滯血瘀等。此外，中醫學還認為，人體前列腺為腎臟所主，而腎為先天之本，腎陰腎陽為五臟陰陽之本，癌毒內生郁結直接侵襲腎之功能重傷腎氣，進而逐漸波及五臟，脾主運化、主升清、主統血、主四肢肌肉等，是為后天之本，一旦病邪入侵，虛證旺盛，則會導致氣血生化乏源，無法正常運化水液，機體防御功能減弱，以致氣滯血瘀，邪毒內竄加劇，最后“虛”、“瘀”以及“毒”等病理變化同時發生，進而激發癌毒擴散[10]。因此，APC患者氣滯血瘀是致病根源，治療中需遵循益氣祛瘀，以扶正、祛邪為主，并強化脾腎功能為治療原則。

大量臨床研究表明，APC患者出現癌細胞轉移，癌毒內竄，致使患者出現腰膝酸冷，神疲乏力，便溏，苔薄白，陽痿早泄，脈沉弱等癥狀，而在傳統治療中，去勢治療損傷氣血，內分泌和放化療損傷脾胃，都會導致脾胃功能失調，加重癌毒游走的趨勢[11]。因此，在傳統治療中輔以中藥扶正祛邪，對減少治療副作用，遏制病情進展，提高患者生活質量具有重要意義。經過多年臨床總結，我院周智恒教授指出，APC患者多會出現脾運不健，以氣虛血瘀證多見。治療中宜采用斡旋中氣，益氣活血、祛瘀散結為主。其中黃芪性甘、微溫，歸肺、脾經，功效補氣升陽，益衛固表，和水消腫，扶正益氣，利尿托毒，李時珍在《本草綱目》中認為“耆者，長也，黃芪色黃，為補藥之長，故名?！笨梢娖浔旧砭鸵匝a益療效顯著而命名；冬凌草性味苦、甘、微寒，清熱、解毒、活血止痛，具有良好清熱毒、活血止痛、抑菌、抗腫瘤作用[12]；兩者一補一清，補而不滯，共為君藥。熟地補血養陰，填精益髓；黨參補中益氣健脾益肺；兩者一氣一血，共同體現周師分期辯證之晚期癌癥補益氣血之宗旨，共為臣藥。姜黃破血行氣、通經止痛；蜀羊泉清熱解毒、祛風化痰除濕；補骨脂、骨碎補溫腎助陽，建骨活血；益母草活血散瘀，利水解毒；炙甘草和中緩急，解毒止痛，調和諸藥。

現代醫學對“周氏芪凌湯”主藥生黃芪研究指出：其可直接抑制腫瘤的增值和分裂，黃芪多糖能促進巨噬細胞增殖并釋放TNF-α、 IFN-Y等細胞因子，提高NK數量和活性，從而更好發揮抗腫瘤作用[13,14]。另外有報道稱，黃芪多糖能顯著增強機體免疫力，調節血清中TNF-01、IL-2濃度，進而縮短腫瘤細胞生長周期和增值，并誘導其加速凋亡[15,16]，而冬凌草可清熱、解毒、抗炎、活血止痛、去淤，且其含有的冬凌草甲素，能誘導細胞色素C 釋放促使對人骨肉瘤細胞增殖的抑制并誘導細胞凋亡途徑[17]。因此，“周氏芪凌湯”是以生黃芪提升正氣，冬凌草解毒化瘀為根本，利用多種途徑可控制APC臨床癥狀并減少由于去勢和激素治療引起的副作用，讓患者在整體上得到治療。

本研究數據顯示，患者治療后PSA，最大尿流率以及KPS評分各指標優于一般治療效果（P＜0.05），且較于傳統治療，患者治療后出現貧血，骨質疏松，血尿，下肢水腫等并發癥明顯減少（P＜0.05）。說明以扶正抑瘤為指導思想治療APC具有良好的客觀效果。但本研究針對氣滯血瘀證型進行研究，無疑為APC辨證論治提供了更為準確的依據。對兩組生活質量進行了評估，觀察組治療后優于對照組，這與龐然，盧建新等[18]的研究保持了一致，說明以扶正祛邪為核心的“周氏芪凌湯”可以有效改善APC的生活質量。

綜上所述，周氏芪凌湯治療符合中醫辨證論治理念，能改善APC患者生活質量，減少并發癥發生，是一種切實有效的輔助治療手段，值得在臨床上推廣應用。

中草藥; 前列腺腫瘤; 治療結果

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（2014-08-20收稿）

R 737.25

*資金項目資助: 上海衛生及計劃生育委員會項目[中西醫結合前列腺癌特色?？平ㄔO（課題編號: ZXBZ2012-07）]**

, E-mail: fsher112@qq.com

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.06.013