?；撬釋樸K所致H22荷瘤小鼠免疫器官及淋巴細胞損傷的保護作用

郭杰，王蓓*，戎瑞雪，曹志然*

（河北大學基礎醫學院，河北保定071000）

?；撬釋樸K所致H22荷瘤小鼠免疫器官及淋巴細胞損傷的保護作用

郭杰，王蓓*，戎瑞雪，曹志然*

（河北大學基礎醫學院，河北保定071000）

目的：研究?；撬釋樸K化療荷瘤小鼠免疫器官和淋巴細胞損傷的保護作用。方法：H22荷瘤小鼠隨機分為5組：模型對照組、順鉑（1.5mg/（kg·d））化療組、順鉑+高劑量（640mg/（kg·d））?；撬峤M、順鉑+中劑量（320mg/（kg·d））?；撬峤M和順鉑+低劑量（160mg/（kg·d））?；撬峤M，末次用藥24h后眼球放血處死小鼠，測定小鼠體質量、瘤質量、脾臟指數、胸腺指數以及血清白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平，胸腺依賴性淋巴細胞（thymus dependent lymphocyte，T細胞）、骨髓依賴性淋巴細胞（bone marrow dependent lymphocyte，B細胞）增殖能力的變化情況。結果：順鉑化療組小鼠體質量和瘤質量均明顯低于模型對照組，抑瘤率為36%，順鉑+中、高劑量牛磺酸組小鼠的體質量顯著高于順鉑化療組，抑瘤率分別達到51%和68%；順鉑化療組小鼠的脾臟質量和脾臟指數明顯低于模型對照組，而順鉑+各劑量?；撬峤M小鼠的脾臟質量和脾臟指數均高于順鉑化療組；順鉑化療組小鼠的胸腺質量和胸腺指數明顯低于模型對照組，順鉑+高劑量?；撬峤M小鼠的胸腺質量和胸腺指數明顯高于順鉑化療組；順鉑化療組小鼠血清IL-2、IFN-γ和TNF-α的分泌水平明顯低于模型對照組（P＜0.01）；而順鉑+各劑量?；撬峤M血清IL-2、IFN-γ和TNF-α的水平均高于順鉑化療組；順鉑可明顯抑制荷瘤小鼠對絲裂原刺激的T細胞和B細胞的增殖，順鉑+高劑量?；撬峤M小鼠的T細胞刺激指數明顯高于順鉑化療組（P＜0.05）；而順鉑+低、中劑量?；撬峤M小鼠的B細胞刺激指數則高于順鉑化療組。結論：牛磺酸可協同順鉑發揮抑制腫瘤的作用，其機制與保護順鉑導致的動物免疫器官和淋巴細胞功能損傷有關。

牛磺酸；腫瘤；化療；免疫功能

牛磺酸又名牛膽酸、膽素、牛膽堿，化學名為2-氨基乙磺酸，是體內含量最豐富的含磺酸基β-氨基酸，以游離形式存在于人體各組織中，但不參與蛋白質的合成［1］。?；撬釁⑴c機體的多種生物學功能，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、免疫調節等作用［2-4］。有大量研究表明?；撬峥赏ㄟ^促進胎兒的發育，促進人腦細胞的生長發育、增殖分化及延緩衰老，促進超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性、增強清除自由基的功能，穩定細胞膜等多種機制發揮對細胞的保護作用［5-9］。順鉑（cisplatin）是目前臨床運用廣泛、療效可靠的抗腫瘤藥物之一，但是其在抗腫瘤的同時會造成機體免疫功能的損傷，從而影響腫瘤的治療效果［10］。鑒于?；撬釋毎哂斜Ｗo功能，因此本實驗采用H22荷瘤小鼠模型，應用牛磺酸聯合順鉑，觀察?；撬釋樸K化療小鼠的腫瘤抑制及免疫功能的影響，為?；撬嵩谀[瘤輔助治療方面的應用提供實驗依據。

1　材料與方法

1.1動物與瘤株

昆明種小鼠40只，5周齡，體質量（22±2）g，雌雄兼用，購自河北醫科大學實驗動物中心，實驗動物合格證號：901027，使用許可證號：SCXK（G2008-1-003）；H22小鼠肝癌腫瘤細胞株由河北醫科大學基礎醫學院免疫教研室惠贈，本實驗室傳代保存。

1.2試劑與儀器

?；撬?、二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）北京Solarbio公司；RPMI1640培養基美國Gibco公司；胎牛血清杭州四季青生物工程材料有限公司；四甲基偶氮唑鹽（3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT）美國Amresco公司；伴刀豆凝集素A（concanavalin A，Con A）、細菌脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）美國Sigma公司；青霉素鈉華北藥業股份有限公司；硫酸鏈霉素深圳華藥南方制藥有限公司；順鉑南京制藥廠有限公司；小鼠白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）酶聯免疫吸附（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測試劑盒、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）ELISA檢測試劑盒、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）ELISA檢測試劑盒深圳達科為生物技術公司。

CKX41SF倒置顯微鏡日本Olympus公司；HF90二氧化碳培養箱上海力申科學儀器有限公司。

1.3方法

1.3.1荷瘤小鼠模型的制備

常規復蘇凍存的H22細胞，調整細胞濃度為2×106個/mL，取1mL接種在小鼠腹腔內，10d后無菌操作取小鼠腹水，臺盼藍染色，光學顯微鏡下記數，活細胞比例為93%，調整細胞濃度為1×107個/mL，取0.2mL接種于小鼠右前肢外側皮下，建立實體型荷瘤鼠模型。

1.3.2實驗動物分組和處理

小鼠接種腫瘤細胞后24h隨機分為5組，每組8只：模型對照組、順鉑化療組、順鉑+低劑量?；撬峤M、順鉑+中劑量?；撬峤M、順鉑+高劑量?；撬峤M。除模型對照組外，其余4組給予順鉑1.5mg/kg（以體質量計，下同）腹腔注射，1次/d，共7d；順鉑+?；撬岬?、中、高劑量組組同時分別給予160、320、640mg/kg牛磺酸溫水溶液灌胃，1次/d，共10d。模型對照組小鼠給予相同體積的生理鹽水腹腔注射和溫蒸餾水灌胃。在末次給藥24h后，稱量小鼠體質量后眼球放血處死小鼠，進行指標檢測。

1.3.3小鼠血清細胞因子分泌水平的測定

分離小鼠血清，采用ELISA法測定小鼠血清中IL-2、TNF-α、IFN-γ水平，按試劑盒說明書進行操作。

1.3.4抑瘤率測定

剝離荷瘤小鼠的腫瘤組織，拭去表面血跡和組織液，電子天平稱質量，按照公式（1）計算抑瘤率。

1.3.5脾臟指數和胸腺指數測定

無菌操作剝離小鼠脾臟和胸腺，電子天平稱質量后，按照公式（2）、（3）計算脾臟指數和胸腺指數。

1.3.6荷瘤小鼠脾臟T細胞、B細胞增殖能力測定

無菌操作制備脾臟細胞懸液，用RPMI1640完全培養液調整細胞濃度為5×106個/mL，以90μL/孔加入96孔培養板中，每組均設Con A組（T細胞增殖實驗，終質量濃度為5μg/mL）、LPS組（B細胞增殖實驗，終質量濃度為10μg/mL）和無血清培養液對照組，每組3個復孔。將96孔板置于培養箱中培養68h后，換為無血清培養液，加入5mg/mL的MTT15μL，繼續培養4h，培養結束后棄去上清液，每孔加DMSO150μL，振蕩5min，酶標儀490nm波長處讀取光密度（OD490nm）值，按照公式（4）、（5）計算T細胞和B細胞的刺激指數（stimulation index，SI）。

1.4數據統計學分析

所有數據統計均使用SPSS16.0軟件包進行。采用單因素方差分析和t檢驗，檢驗水平α=0.05，P＜0.05表示有顯著性差異；檢驗水平α=0.01，P＜0.01表示有極顯著性差異。

2　結果與分析

2.1?；撬釋樸K化療荷瘤小鼠體質量和抑瘤率的影響

實驗動物模型建立后，荷瘤率為100%。由表1可知，順鉑化療組小鼠體質量和瘤質量均極顯著低于模型對照組（P＜0.01），抑瘤率為36%，提示順鉑在抑制腫瘤生長的同時可降低小鼠的體質量。順鉑+中、高劑量?；撬峤M小鼠的體質量明顯高于順鉑化療組，且瘤質量顯著低于順鉑化療組（P＜0.05），抑瘤率分別達到51%和68%，表明?；撬峥筛纳祈樸K化療荷瘤動物的一般狀況，并可協同順鉑抑制腫瘤細胞的生長。

表1　?；撬崧摵享樸K對荷瘤小鼠體質量和抑制腫瘤作用的影響Table1Effect of taurine combined with cisplatin on body mass and tumor growth inhibition in tumor-bearing miiccee

表1　?；撬崧摵享樸K對荷瘤小鼠體質量和抑制腫瘤作用的影響Table1Effect of taurine combined with cisplatin on body mass and tumor growth inhibition in tumor-bearing miiccee

注：*.與模型對照組相比，差異極顯著（P＜0.01）；#.與順鉑化療組相比，差異顯著（P＜0.05）。下同。

組別體質量/g瘤質量/g抑瘤率/%模型對照組順鉑化療組順鉑+低劑量?；撬峤M順鉑+中劑量?；撬峤M順鉑+高劑量牛磺酸組31.15±1.93 25.09±2.11* 24.99±1.56* 26.31±1.52* 28.53±1.42*#1.46±0.13 0.94±0.11* 0.92±0.06* 0.72±0.10*#0.47±0.12*#36 37 51 68

2.2牛磺酸對順鉑化療荷瘤小鼠脾臟質量和脾臟指數的影響

表2牛磺酸聯合順鉑對荷瘤小鼠脾臟質量和脾臟指數的影響Table2Effect of taurine combined with cisplatin on spleen mass and spleen index of tumor-bear

表2牛磺酸聯合順鉑對荷瘤小鼠脾臟質量和脾臟指數的影響Table2Effect of taurine combined with cisplatin on spleen mass and spleen index of tumor-bear

組別脾臟質量/mg脾臟指數/（mg/g）模型對照組順鉑化療組順鉑+低劑量?；撬峤M順鉑+中劑量?；撬峤M順鉑+高劑量牛磺酸組153.52±20.17 79.68±15.13* 93.44±8.14*#97.38±15.21*#109.02±11.34*#4.93±0.89 3.18±0.76* 3.74±0.59*#3.70±0.87*#3.82±0.81*#

由表2可知，順鉑化療組小鼠的脾臟質量和脾臟指數極顯著低于模型對照組（P＜0.01），而順鉑+各劑量牛磺酸組小鼠的脾臟質量和脾臟指數均高于順鉑化療組（P＜0.05），但仍低于模型對照組（P＜0.01），表明順鉑可損傷小鼠的脾臟，而牛磺酸對順鉑導致的小鼠脾臟損傷有一定保護作用。

2.3?；撬釋樸K化療荷瘤小鼠胸腺質量和胸腺指數的影響

表3?；撬崧摵享樸K對荷瘤小鼠胸腺質量和胸腺指數的影響Table3Effect of taurine combined with cisplatin on thymus mass and thymus index of tumor-bear

表3?；撬崧摵享樸K對荷瘤小鼠胸腺質量和胸腺指數的影響Table3Effect of taurine combined with cisplatin on thymus mass and thymus index of tumor-bear

組別胸腺質量/mg胸腺指數/（mg/g）模型對照組順鉑化療組順鉑+低劑量?；撬峤M順鉑+中劑量?；撬峤M順鉑+高劑量?；撬峤M94.73±17.04 42.39±14.03* 40.04±9.59* 39.33±9.87* 53.4±14.96*#3.04±0.76 1.69±0.87* 1.60±0.68* 1.59±0.66* 1.87±0.98*#

由表3可知，順鉑化療組小鼠的胸腺質量和胸腺指數極顯著低于模型對照組（P＜0.01），順鉑+高劑量牛磺酸組小鼠的胸腺質量和胸腺指數明顯高于順鉑化療組（P＜0.05），表明高劑量?；撬峥赊卓鬼樸K對小鼠胸腺的損傷作用。

2.4?；撬釋樸K化療荷瘤小鼠血清細胞因子分泌水平的影響

表 4 牛磺酸聯合順鉑對荷瘤小鼠血清中IL-2、IFN- 、TNF- 分泌水平的影響Table 4 Effect of taurine combined with cisplatin on the secretio n of IL-2， IFN- and TNF- in serum of tumor-bear

表 4 ?；撬崧摵享樸K對荷瘤小鼠血清中IL-2、IFN- 、TNF- 分泌水平的影響Table 4 Effect of taurine combined with cisplatin on the secretio n of IL-2， IFN- and TNF- in serum of tumor-bear

組別IL-2含量/（pg/mL）IFN-γ含量/（pg/mL）TNF-α含量/（pg/mL）模型對照組順鉑化療組順鉑+低劑量?；撬峤M順鉑+中劑量?；撬峤M順鉑+高劑量牛磺酸組294.33±5.51 7.11±5.40* 34.23±5.45*#39.67±5.45*#152.33±5.51*#68.86±3.12 39.62±3.34* 48.31±3.01*#56.12±3.31*#62.04±3.34#618.82±7.33 307.66±6.98* 379.43±7.02*#421.89±6.87*#498.76±7.32*#

由表4可知，順鉑化療組小鼠血清IL-2、IFN-γ和

TNF-α的分泌水平極顯著低于模型對照組（P＜0.01）；而順鉑+各劑量?；撬峤M小鼠血清IL-2、IFN-γ和TNF-α

的水平均高于順鉑化療組（P＜0.05），其中以順鉑+高劑量?；撬峤M作用最明顯，但順鉑+各劑量牛磺酸組的這幾種細胞因子水平仍低于模型對照組，提示?；撬峥刹糠洲卓鬼樸K導致的細胞因子分泌水平下降。

2.5牛磺酸對順鉑化療荷瘤小鼠脾臟T細胞和B細胞增殖能力的影響

表5?；撬崧摵享樸K對荷瘤小鼠T細胞、B細胞增殖能力的影響（Table　5　Effect of taurine combined with cisplatin on the proliferation of 　cells and B cells in tumor-be

表5牛磺酸聯合順鉑對荷瘤小鼠T細胞、B細胞增殖能力的影響（Table　5　Effect of taurine combined with cisplatin on the proliferation of 　cells and B cells in tumor-be

組別T細胞刺激指數B細胞刺激指數模型對照組順鉑化療組順鉑+低劑量?；撬峤M順鉑+中劑量?；撬峤M順鉑+高劑量牛磺酸組1.76±0.17 1.02±0.06* 1.08±0.06* 1.07±0.08* 1.19±0.27*#1.20±0.09 0.66±0.06* 0.86±0.08*#0.82±0.07*#0.71±0.09*

由表5可知，順鉑可明顯抑制荷瘤小鼠對絲裂原刺激的T細胞和B細胞的增殖，順鉑化療組小鼠的T細胞、B細胞刺激指數極顯著低于模型對照組（P＜0.01），順鉑+高劑量牛磺酸組小鼠T細胞刺激指數明顯高于順鉑化療組（P＜0.05）；而順鉑+低、中劑量?；撬峤M小鼠的B細胞刺激指數則高于順鉑化療組（P＜0.05），而順鉑+高劑量牛磺酸組B細胞刺激指數又有所下降，表明?；撬峥赊卓鬼樸K對T細胞和B細胞功能的損傷作用，但T細胞和B細胞所需的有效劑量不同。

3討論

?；撬釓V泛存在于機體的多種組織和細胞中，其中以眼睛、心肌、中樞神經系統及免疫系統中含量豐富。研究表明牛磺酸對機體的多種生理功能均具有重要的調節作用。近年來其在腫瘤輔助治療方面的應用引起研究者的廣泛關注［11-13］。

惡性腫瘤是目前危害人類健康的重大疾病，化療是目前常用的治療手段之一。順鉑是臨床運用廣泛、療效可靠的治療實體瘤的抗腫瘤藥物之一。有研究表明，順鉑有免疫抑制效應，可導致小鼠淋巴器官萎縮，NK細胞活性明顯下降，T淋巴細胞和B淋巴細胞減少，損傷機體的免疫功能，從而影響到腫瘤的治療效果［14］。順鉑的毒副作用主要與其在細胞內產生大量的反應性氧中間產物（超氧陰離子自由基、羥自由基等）消耗氧化型谷胱甘肽和影響抗氧化酶活性等有關，使細胞內的氧化功能失衡，導致細胞內過氧化脂質堆積、線粒體功能障礙和脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）損傷［15-16］，具有廣泛的細胞毒性，故在殺死腫瘤細胞的同時往往造成腎臟、骨骼肌、免疫器官及免疫細胞的損傷，從而降低對腫瘤的治療效果。

機體免疫系統的監視功能在腫瘤發生、發展中發揮重要作用。在抗腫瘤免疫中以T細胞介導的細胞免疫為主，T細胞活化后大量增殖并分化為效應性T細胞，CD4+T細胞分化為Th1輔助細胞（T helper type1cell），通過分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等細胞因子作用于其他免疫細胞發揮抗腫瘤作用；CD8+T細胞分化為細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）來特異性殺傷腫瘤細胞。而B細胞介導的體液免疫不是抗腫瘤免疫的重要效應因素，相反在某些情況下，腫瘤特異性抗體反而會干擾特異性T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用，這種具有促進腫瘤生長的抗體被稱為“增強性抗體”，此外，抗體還可使腫瘤的黏附特性改變或喪失，從而促進腫瘤細胞的轉移［17-18］。機體的免疫功能和腫瘤的發生發展密切相關，當機體免疫功能低下或缺陷時易患腫瘤，同時腫瘤也會產生很多物質以抑制和削弱機體的抗腫瘤免疫功能，建造適合腫瘤自身發展的微環境，因此免疫功能的強弱與腫瘤的發生發展互為因果，腫瘤患者往往存在免疫功能的異常［19-20］。因此提高腫瘤患者的免疫功能是腫瘤治療的一個重要方面［21］。?；撬崾橇馨图毎泻孔罡叩挠坞x氨基酸，占淋巴細胞中自由氨基酸的50%。但淋巴細胞本身不能合成?；撬?，主要由細胞外攝入到細胞內，因此細胞外的牛磺酸濃度對于細胞的保護起到重要作用。?；撬釋毎谋Ｗo作用機制主要是作為過氧化物清除劑，清除細胞內的自由基，從而減輕順鉑等化療藥物對細胞的氧化損傷作用。本研究的結果表明順鉑可明顯降低荷瘤小鼠的脾臟指數和胸腺指數、T細胞和B細胞的增殖能力以及IL-2、IFN-γ和TNF-α的分泌水平，而順鉑聯合不同劑量的牛磺酸后可明顯改善順鉑對荷瘤動物免疫功能的損傷作用。值得注意的是，中、高劑量的?；撬釋γ庖咂鞴僦笖?、T細胞增殖能力以及IL-2、IFN-γ和TNF-α分泌水平的作用最顯著，但高劑量的牛磺酸對B細胞增殖能力反而起一定抑制作用，與石友斐等［22］的報道基本一致，至于?；撬崾欠裢ㄟ^抑制“增強性抗體”的產生而發揮抗腫瘤作用還有待進一步研究證實。

此外，有研究表明?；撬徇€可直接抑制腫瘤細胞的增殖。薛美蘭等［23］研究表明?；撬峥梢种贫谆捷煺T發的大鼠乳腺癌，其作用機制與增強機體免疫、抗氧化、促進DNA損傷修復和抑制腫瘤細胞增殖等有關。Luckert等［24］研究表明來源于?；撬岬难苌铩；橇_定在體外選擇性地抑制人神經母細胞瘤SK-N-BE（2）-M17和SK-N-SH細胞系的增殖，而對正常臍靜脈內皮細胞則沒有抑制作用。Zhang Xiali等［25］研究表明牛磺酸可誘導人結腸癌細胞系凋亡，其作用機制與調節p53正向凋亡調節因子基因PUMA（p53-upregulated modulator of apoptosis）有關。本研究結果表明，順鉑聯合牛磺酸在小鼠體內可明顯抑制腫瘤的生長，其機制是否與其直接抑制腫瘤細胞的增殖有關還有待進一步研究。

綜上所述，?；撬峥筛纳祈樸K對機體免疫功能的損傷作用，并具有一定的直接抗腫瘤作用，可以考慮用作腫瘤病人的飲食添加劑，可作為腫瘤輔助治療的手段。

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Protection of Taurine against Cisplatin-Induced Damage of Immune Organs and Lymphocytes in H22Tumor-Bearing Mice

GUO Jie，WANG Bei*，RONG Ruixue，CAO Zhiran*
（School of Basic Medicine，Hebei University，Baoding071000，China）

Objective：To determine the protective effect of taurine on immune function of tumor-bearing mice subjected to cisplatin chemotherapy.Methods：The H22tumor-bearing mice were randomly divided into five groups：tumor model group，cisplatin chemotherapy group（1.5mg/（kg·d），cisplatin plus high-dose taurine（640mg/（kg·d）group，cisplatin plus middle-dose taurine（320mg/（kg·d）group，and cisplatin plus low-dose taurine（160mg/（kg·d）group.At24hours after the last administration，all the mice were killed by eye bleeding.Then we observed the changes in body weight，tumor mass，spleen index，thymus index，serum interleukin-2（IL-2）level，tumor necrosis factor-α（TNF-α），interferon-γ（IFN-γ），and the proliferation of thymus dependent lymphocytes（T cells）and bone marrow dependent lymphocytes（B cells）.Results：The body weights and tumor mass of the mice from cisplatin chemotherapy group were significantly lower than those from tumor model group，and the tumor inhibition rate of cisplatin chemotherapy group was36%.While the body weights of the mice from cisplatin plus middle-dose taurine group and cisplatin plus high-dose taurine group were both significantly higher than those from cisplatin chemotherapy group，and the tumor inhibition rate were51%and68%，respectively.Moreover，the spleen mass and spleen index of the mice from cisplatin group were significantly lower than those from tumor model group，while the spleen mass and spleen index of the mice from cisplatin plus various dosage taurine groups were significantlyhigher than those from cisplatin treatment group.The thymus mass and thymus index of the mice from cisplatin treatment group were significantly lower than those from tumor model group，and the thymus mass and thymus index of the mice from cisplatin plus high-dose taurine group were significantly higher than those from cisplatin treatment group.The serum interleukin-2，IFN-γand TNF-αlevels of the mice from cisplatin treatment group were significantly lower than those from tumor model group（P <0.01）.In addition，compared with the cisplatin treatment group，the serum interleukin-2，IFN-γand TNF-αlevel of the mice from cisplatin plus various dosage taurine groups were higher.What’s more，cisplatin treatment could obviously inhibit the proliferation of T cells and B cells.The stimulation index of T cells from cisplatin plus highdose taurine group was obviously higher than that from cisplatin chemotherapy group（P <0.05），while the stimulation index of B cells from both cisplatin plus low-dose and middle-dose taurine groups were obviously higher than that from cisplatin chemotherapy group.Conclusion：Taurine could exert a synergistic effect with cisplatin to inhibit tumor growth，which was achieved by protecting the damage of immune organs and lymphocytes caused by cisplatin chemotherapy.

taurine；tumor；chemotherapy；immune function

2014-07-17

保定市科技局資助項目（11ZF010）；河北大學青年基金項目（2008Q069）

郭杰（1983—），男，講師，學士，研究方向為免疫藥理。E-mail：g_man@qq.com

王蓓（1978—），女，講師，碩士，研究方向為免疫藥理。E-mail：wp780203@163.com曹志然（1963—），女，教授，碩士，研究方向為免疫藥理。E-mail：13933220632@163.com

R392.5；R977.4

A

1002-6630（2015）05-0200-05

10.7506/spkx1002-6630-201505038