炎琥寧注射液治療小兒輪狀病毒腸炎療效的Meta分析

占一姍，張雙紅，徐南平

（江西省兒童醫院a.急診中心；b.消化內科，南昌 330006）

輪狀病毒腸炎是小兒腹瀉最常見的病因之一，占每年嬰幼兒腹瀉病例的48.4%～77.1%［1－3］。輪狀病毒是秋、冬季嬰幼兒腹瀉最常見的病原菌，經糞－口傳播，也可經呼吸道感染致病，多發生在6～24個月的嬰幼兒，4歲以上者少見。輪狀病毒腸炎是一種自限性疾病，自然病程3～8d。近年來，在眾多的治療方案中，除了維持水電解質平衡是確切有效的治療方式外，炎琥寧注射液抗病毒治療也成為我國常見的輔助治療方案，已有較多的臨床隨機對照試驗驗證炎琥寧對輪狀病毒腸炎有明顯療效，但其療效與否尚無系統評價。本研究采用Meta分析的方法，對炎琥寧注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的臨床資料進行合并分析，為輪狀病毒腸炎的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

中文以“炎琥寧”和“腹瀉”為關鍵詞，英文以“Yanhuning”or “Potassium Sodium Dehydroandroan drographolide Succinate”和“rotavirus”為關鍵詞計算機檢索中國期刊網、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據庫、維普中文科技期刊數據庫、EBSCO檢索平臺、PubMed數據庫及SPRINGER數據庫等數據庫2014年11月以前的所有文獻。

1.2 納入標準

符合以下條件的研究被納入:1）研究對象為確診為輪狀病毒感染的腹瀉患兒。2）隨機對照試驗（RCT），發表形式和語種不限。3）觀察組及對照組均給予補液、糾正酸堿紊亂，補充電解質、改善腸道內循環和調整腸道菌群等治療，觀察組患兒加用炎琥寧注射液靜脈滴注治療。2組患兒性別、年齡、病情比較差異無統計學意義（P＞0.05）。4）療效的評估均根據1998年中國腹瀉病治療方案［4］的標準:顯效為72h內糞便形狀及次數恢復正常，全身癥狀消失；有效為72h內糞便形狀及次數明顯好轉，全身癥狀明顯改善；無效為72h內糞便形狀次數及全身癥狀無明顯好轉甚至惡化。

1.3 排除標準

符合以下條件之一者均被排除:1）重復的文獻、綜述、非臨床試驗、非目標藥物試驗。2）未設對照組的實驗。3）研究對象伴有嚴重營養不良及全身其他疾病。4）使用其他抗病毒藥物治療及特殊治療的研究對象。5）體外研究。

1.4 資料提取

由2名研究員獨立進行數據檢索提取資料，并交叉核對，如遇分歧則討論解決。提取的內容包括:文獻題目、第一作者、發表時間、病例收集時間、觀察組和對照組病例數及給藥療程、顯效及有效病例數等。

1.5 資料評價

根據改良版Jadad量表［5］評價文獻質量，1～3分為低質量，4～7分為高質量。主要評分標準為以下4項:隨機序列的產生（0～2分），隨機化隱藏（0～2分），盲法（0～2分），撤出與退出（0～1分）。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析，首先進行研究結果間的異質性檢驗，當P＜0.05認為存在異質性，分析其異質性來源并進行異質性處理，反之則證明各研究結果間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；效應量采用區間估計和假設檢驗，計數資料采用比值比（OR）結合其95%CI表示，作森林圖（forest plots），最后以漏斗圖分析有無潛在發表性偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據文獻檢索策略，初步檢索出346篇文獻，通過閱讀文題及摘要，31篇符合初選標準，其中有會議文章1篇。進一步閱讀全文，根據納入標準及排除標準剔除25篇，其中包括對照組使用利巴韋林注射液18篇、對象為病毒性腸炎患兒3篇、觀察組加服中藥1篇、療效評判標準不同1篇、2003年文獻1篇及無對照組的1篇，最終納入6篇文獻［6－11］，均為國內發表的中文文獻。

2.2 納入研究的基本特征

6篇納入研究的文獻其臨床基本信息見表1。共收集病例數755例，其中觀察組382例，對照組373例，納入文獻Jadad評分均為低質量文獻。

表1 納入研究的基本信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率

6篇文獻均報道了輪狀病毒性腸炎治療后的臨床總有效率，計算方式:總有效率＝（顯效＋有效）例數／總例數×100%。觀察組總有效例數為355例，對照組總有效例數為281例，森林圖顯示研究資料無異質性（P＝0.54，I2＝0.00%）；采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示:采用炎琥寧注射液治療輪狀病毒腸炎的觀察組總有效率與對照組比較差異有統計學意義［OR＝4.46，95%CI（2.81，7.09），P＜0.00001］，合并效應量的檢驗Z＝6.32。根據此結果分析認為:炎琥寧注射液的應用在輪狀病毒腸炎的治療中可增加總有效率。見圖1。

圖1 2組治療輪狀病毒腸炎臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 顯效率

6篇文獻均報道了治療后的臨床顯效率，計算方式:顯效例數／總例數。觀察組顯效285例，對照組顯效185例，森林圖顯示研究資料無異質性（P＝0.41，I2＝1.00%）；采用固定效應模型進行效應量的合并，Meta分析結果:總效應Z＝7.10，OR＝3.08，95%CI（2.26，4.21），P＜0.00001。說明2組顯效率比較差異有統計學意義。提示:炎琥寧注射液治療輪狀病毒腸炎可提高顯效率，見圖2。

圖2 2組治療輪狀病毒腸炎臨床顯效率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 發表偏倚

利用Revman5.0軟件繪制出以2組治療總有效率為結局的漏斗圖圖形基本對稱，說明潛在發表偏倚可能性小（圖3）。顯效率漏斗圖結果提示:圖形形狀也基本對稱，呈倒漏斗狀，發表偏倚度較小，提示文獻納入得當（圖4）。

圖3 6篇隨機對照實驗觀察組及對照組治療輪狀病毒腸炎總有效率的漏斗圖

圖4 6篇隨機對照試驗觀察組及對照組治療輪狀病毒腸炎顯效率的漏斗圖

3 討論

輪狀病毒腸炎又稱嬰幼兒秋季腹瀉，是嬰幼兒感染性腹瀉的主要病因之一［12］，在全世界范圍內每年約有40%的小兒腹瀉是由輪狀病毒感染引起［13］。小兒輪狀病毒性腸炎在我國有較高的發病率，是嚴重威脅兒童生命健康的重要兒科疾病之一［14］。輪狀病毒腸炎臨床常表現為:大便次數增多，呈水樣、蛋花湯樣，發熱、嘔吐，常伴有脫水、酸中毒及電解質紊亂，重者可引起腸麻痹、驚厥及心肌損害，糞便檢查輪狀病毒抗原陽性。目前，小兒輪狀病毒性腸炎尚無理想的臨床治療藥物，主要以補液、糾正酸堿紊亂、補充電解質、改善腸道內循環和調整腸道菌群等為主要治療方案，常用的抗病毒藥物如病毒唑和利巴韋林屬于廣譜抗病毒藥，患兒容易產生耐藥性，使其臨床治療效果受到較大限制［15－16］，而中藥合成劑炎琥寧注射液的藥理作用則能夠較好地解決這一問題。

炎琥寧注射液是純中藥半合成后制成的靜脈用藥制劑，系穿心蓮提取物經酯化、脫水、成鹽精制而成，化學名為14－脫羥－11，12－二脫氫穿心蓮內酯－3－19－二琥珀酸半酯鉀鈉鹽，能抑制早期毛細血管通透性增高、炎性滲出和水腫，體外具有滅活腺病毒、流感病毒及呼吸道病毒等多種病毒的作用［17－19］，是我國目前用于臨床治療小兒腹瀉的有效藥物之一。體外研究［20］表明，炎琥寧能抑制輪狀病毒DNA／RNA的合成，具有體外滅活病毒的作用。目前，國內多項研究證實炎琥寧注射液能有效地輔助治療輪狀病毒性腸炎，但尚未進行系統評價。因此，本研究采用系統評價的方法，評價炎琥寧治療輪狀病毒腸炎的療效，以期為輪狀病毒腸炎患兒治療方案的選擇提供依據。

本研究共納入6個隨機對照試驗，755例患者，其中觀察組382例，對照組373例。Meta分析結果顯示:炎琥寧治療小兒輪狀病毒腸炎的總有效率［OR＝4.46，95%CI（2.81，7.09），P＜0.00001］和顯效率 ［OR＝3.08，95%CI（2.26，4.21），P＜0.00001］與對照組比較差異有統計學意義，說明炎琥寧能提高輪狀病毒腸炎的總有效率和顯效率，其治療效果優于對照組。

本研究存在一定的不足，具有局限性:1）納入研究文獻質量較差，Jadad評分均為低質量，隨機序列的產生及盲法報道不夠詳盡，大多存在選擇性偏倚及實施性偏倚。2）納入研究文獻均為發表的中文文獻，可能因語言偏倚影響研究結果。

綜上所述，本研究中Meta分析的結果雖然存在很多不足之處，但結果提示:中藥提取物炎琥寧注射液治療輪狀病毒腸炎能顯著地提高臨床總有效率及顯效率，療效確切，可推薦廣泛使用。研究結果還需要大樣本、多中心、高質量的研究予以證實，下一步還需對其用藥安全性進行有效評估。

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