ⅠL-18 ⅠL-1在慢性心衰患者外周血漿中的表達

吳梁安　楊　杰　張亞梅　郭　明★

ⅠL-18 ⅠL-1在慢性心衰患者外周血漿中的表達

吳梁安楊杰張亞梅郭明★

目的 探討白細胞介素-18（ⅠL-18）、白細胞介素-1（ⅠL-1）在慢性心力衰竭（CHF）患者外周血漿中的表達水平。方法 選擇不同心肌病患者60例［缺血性心肌病（ⅠCM）和擴張型心肌病（DCM）各30例）］為觀察組，并選擇30例健康人員作為對照組，應用ELⅠSA法檢測ⅠL-18、ⅠL-1。結果 ⅠL-18、ⅠL-1在心力衰竭（CHF）患者外周血中的血漿水平表達水平較高，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05），ⅠCM與DCM組患者間的細胞因子水平無差異（P＞0.05）。結論 ⅠL-18、ⅠL-1可能參與慢性心衰的疾病過程，為CHF病理過程中炎癥網絡的一部分，但與不同心肌病無關。

慢性心力衰竭 白介素-18 白介素-1

心力衰竭（CHF）是指各種病因導致的嚴重階段的心臟疾病。其病理改變不僅為心肌細胞的減少、興奮-收縮耦聯異常，還表現為多種炎癥因子的生成及非特異性炎癥反應。諸多細胞因子如γ-干擾素（IFN-γ）［1］、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）在CHF的病理生理過程中發揮了重要作用。白細胞介素-18（IL-18）是新近發現的細胞因子，屬白細胞介素-1（IL-1）超家族成員，具有多種生物學功能，如誘導IFN-γ［2］，促進IL-1 、TNF-α等促炎因子的產生，因而可能與CHF的發生與發展有關，但IL-18在心衰領域中的研究在國內鮮有報道。作者通過檢測IL-l8、IL-1在CHF患者外周血血漿的表達水平，探討細胞因子與CHF之間的關系。報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 選取2012年7月至2014年3月在本院治療的CHF患者60例作為觀察組，其中缺血性心肌病（ICM）和擴張型心肌病（DCM）患者各30例。其中男32例，女28例；平均年齡（67.25±7.65）歲。另選年齡匹配的30例健康人員作為對照組，其中男16例，女14例；平均年齡（66.02±6.15）歲。兩組對象年齡、性別、體重等基本資料差異無統計學意義，具有可比性。

1.2方法 CHF（包括ICM和DCM）患者入院第2天早晨、健康成年人早晨空腹抽外周靜脈血，靜置2～3h，3000r/min離心15min，吸取上層血漿保存于-80℃冰箱，用于IL-18、IL-1血漿濃度的檢測。試劑盒購自美國R&D公司，實驗步驟按照說明書操作。

1.3統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，非配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1血漿IL-18、IL-1水平 IL-18平均水平：觀察組為（159.7±9.546）pg/ml；對照組為（113.5±9.106）pg/ml，差異有顯著性（P＜0.01）。IL-1平均水平：觀察組為（115.5±6.462）pg/ml，對照組為（87.25±3.704）pg/ml，差異有顯著性（P＜0.001）。但觀察組中ICM組與DCM組的血漿IL-18、IL-1水平差異無統計學意義，觀察組患者外周血中的血漿IL-18、IL-1水平表達見圖1。

圖1　IL-18的血漿表達水平（與normal組比較，★★P＜0.01）

圖2　IL-1的血漿表達水平（與normal組比較，★★★P＜0.001）

2.2CHF患者不同紐約心功能分級（NYHA）的細胞因子水平 見表1。

表1　CHF患者各級心功能組血漿IL-18、IL-1含量［pg/ml，（±s）］

表1　CHF患者各級心功能組血漿IL-18、IL-1含量［pg/ml，（±s）］

注：與Ⅱ級組比較，*P＜0.05

CHF（NYHA分組）Ⅱ（n=29）Ⅲ+Ⅳ（n=31）IL-18137.1±13.05193.9±11.48* IL-1104.8±6.925129.0±8.474*

3　討論

研究發現炎癥過程可能參與了CHF的發生、發展，并認為細胞因子之間的網絡調控在CHF的進展中起重要作用［3］，其機制可能通過壞死性或凋亡性的心肌細胞死亡、進行性的心肌纖維化和心功能不全而導致CHF進展，還可通過誘導NO合成酶而在CHF的進展中起重要作用。本資料結果顯示，IL-18、IL-1在CHF患者外周血的血漿中存在高水平表達，并且其水平隨NYHA心功能分級的升高而升高，其中Ⅲ+IV級患者的IL-18、IL-1水平較II級者的水平顯著升高，表明IL-18、IL-1可能是參與了CHF的發生、發展過程；同時作者發現ICM與DCM患者的細胞因子水平之間無顯著性差異，這可能說明不同心臟疾病，一旦進展到CHF階段，各種細胞因子的分泌在不同病因間已無顯著性差異。IL-1是一種很重要的致炎因子，其有兩種結構不同的形式IL-1α和IL-1β，它們均為靶細胞強有力的刺激劑，IL-1β能夠誘導心肌細胞肥大［4］，持續的高濃度的IL-1β表達不但可降低心臟泵功能，還可促進心肌纖維化，此外IL-1β還能誘導NO合成酶的表達，使NO水平升高，NO能減弱心肌細胞對β腎上腺素激動劑的正性變力性效應［5］。由此可認為，IL-1的生物學效應可能與慢性心力衰竭的發病機制有關。IL-18是新近發現的細胞因子，屬IL-1超家族成員［6］，主要產生于活化的巨噬細胞和肝臟枯否細胞，為Th1反應輔助因子，具有多種生物學功能，它能強烈誘導巨噬細胞、T淋巴細胞、自然殺傷細胞產生γ-干擾素，促進TNF-α和IL-1等炎性因子的表達［7］，這些炎癥因子可促使心肌細胞的凋亡和心肌纖維化，引起心肌重塑，導致心衰的發生。IL-18BP，即IL-18結合蛋白，是IL-18天然拮抗劑，有研究發現，提高IL-18BP在關節腔內表達或給予外源性IL-18BP，均可以使膠原誘導關節炎發生率減低及關節周圍TNF-αRNA表達水平下降。通過IL-18BP特異性阻斷IL-18與其受體的結合，能改善缺血再灌注損傷引起的心肌收縮功能的下降［8］。

總之，IL-18、IL-1在免疫系統中起著重要作用，本資料結果亦提示IL-18、IL-1在CHF患者外周血的血漿中存在高水平表達，并且其水平隨NYHA心功能分級的升高而升高，其中Ⅲ+IV級患者的IL-18、IL-1水平較II級者的水平顯著升高，表明IL-18、IL-1可能參與了CHF的病理生理過程，是CHF疾病過程中炎癥網絡調控的一部分；對于IL-18、IL-1參與CHF發病的確切機制有待進一步的深入研究。

1 FiliPinos GS，Silas K，Venousness K，et al.Int J Car diol，2000，76（2～3）：117～122.

2 熊盛道， 徐國鵬， 熊維寧. IL-18對肺炎鏈球菌肺炎小鼠Th1/Th2免疫應答的影響. 免疫學雜志，2008，24（1）：69～72.

3 Ashram R， Coats AJS， Aner SD. The lore of inflammatory mediators in chronic heart failure： cytokines， nitric oxide， and endothelia-1. Int . Cardi col ， 2000， 72： 175.

4 Haik CM， Calder A， Trashiness， et al Interleukin-1 beta modulates the growth and PhenotyPe of neonatal rat cardiacs . J Blin Invest， 1995，96（2）： 1093～1099.

5 Hare JM， Bertolucci W S. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function . Prog Cardiologists， 1995， 38： 1.

6 Cannellini A， Samara S， Beecher O， et al. Potential Role of Interleukin-18 in the Immunogenesis of AIDS：Involvement in Fratricidal Killing of NK Cells. J virology，2009，83（12）：5999～6010.

7 Allative I， Hames C， Carbos A， et al. Evidence for altered interleukin-18（IL-18）Pathway in human heart failure. FASEB J，2004， 18： 1752～1754.

8 Pomerania BJ， Berezniki LL， Barken AH， et al. Inhibition of casease-1 reduces human myocardial ischemic dysfunction via inhibition of IL- 18 and IL-1β. Proc Natl A cad Sci USA， 2001， 98：2871～2876.

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