在腫瘤基礎研究領域默默耕耘的虔誠學者

王霞

“健康夢助力中國夢”。健康是促進人類全面發展的第一要素，有健康才有未來，有健康才有發展。隨著國家經濟水平的不斷提高，健康成為普通百姓最關注的話題之一，但是，在日常生活中，我們總能聽到身邊朋友或者熟人罹患癌癥的不幸消息，癌癥已經成為人類死亡的主要原因。據國家衛生計生委統計，我國腫瘤患者每年新增200萬人，死亡140萬人；目前全國約有600萬腫瘤患者，每年用于惡性腫瘤治療的醫療費用約達800億元，約占衛生總費用的20%，這已然成為一個必須引起全社會高度重視的社會公共衛生問題。

鑒于上述因素，本刊記者帶著對癌癥的種種疑問，采訪了供職于中國醫學科學院腫瘤醫院、分子腫瘤學國家重點實驗室的錢海利研究員。

癌情迅猛，不容樂觀

錢海利研究員介紹說，癌癥是起源于上皮組織的惡性腫瘤，是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，繼而導致異常增生與分化而形成的新生物。惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的重大疾病，伴隨著人口老齡化加劇、生態環境遭受破壞、不健康生活方式及食品安全問題的日益凸現，我國惡性腫瘤發病率多年持續上升，而且發病呈現年輕化趨勢。2012年全球癌癥發病患者中，中國人占五分之一，約為306.5萬人；而中國癌癥死亡人數也已占到全球的四分之一，約為220.5萬人。

為什么惡性腫瘤的死亡率那么高呢？針對這一問題錢海利研究員詮釋說：腫瘤患者死亡的最主要原因，是腫瘤發生了轉移。一般而言，惡性腫瘤如果沒有發生轉移，經過正確治療，一般預后很好；如果腫瘤一旦出現轉移癥狀，也就意味著徹底治愈患者腫瘤的機會已經很小了。全國惡性腫瘤患者平均5年存活率目前僅為25%左右。臨床統計有80%以上的腫瘤病人死于腫瘤侵襲和遠處轉移。因此，腫瘤轉移的機制研究，是當前是的研究熱點之一，腫瘤臨床治療過程中也迫切需要解決腫瘤轉移問題。研究腫瘤侵襲轉移的分子機理，可為發展新的診斷方法和治療靶點提供理論和應用基礎。

瘤細胞和間質是腫瘤的重要組成部分。瘤細胞、尤其是惡性腫瘤細胞有許多特征與正常細胞不同，如形態、結構、細胞代謝、生理功能、生長分化、基因調節及其微環境等。血管和纖維結締組織構成了間質，起支持瘤細胞、為瘤細胞提供營養成分并清除代謝產物等作用。惡性腫瘤細胞具有以下顯著的生物學特征：生長信號自給自足，抗生長信號不敏感，逃避凋亡，復制潛能無限，血管生成能力持續存在，組織浸潤和轉移，逃避免疫摧毀，促腫瘤性的炎癥多發，細胞能量異常，基因組不穩定和突變。

在惡性腫瘤細胞的生物學特征中，侵襲性和轉移性非常關鍵，如良性腫瘤雖然生長比較快，但并不發生轉移，即使它長到十幾公斤以上，手術切除腫瘤后病人就可以完全康復。什么是腫瘤的侵襲轉移呢？錢海利研究員解釋說：“侵襲和轉移一般被認為是同一個過程的兩個不同階段，也有人認為二者是腫瘤轉移復發過程中密切相關的兩個環節，前者是后者的前奏，后者是前者的延續與發展。腫瘤轉移是一個非常復雜的生物學過程，它是多基因參與、多步驟發展、多階段進行的。在這個過程中，腫瘤細胞的生物學狀態會發生改變，而且許多細胞外微環境以及機體大環境的因素也參與其中，從而形成了一個陽性篩選、自我促進的交互信號網絡。由此可以看出，腫瘤復發轉移是醫務工作者面對不同種類癌癥時遇到的共同難題，也是戰勝癌癥過程中最為重要、非常關鍵的戰役。研究轉移瘤的治療方法以及腫瘤轉移機制，是當前業內急切需要加快推進的工作。”

腫瘤轉移發生的機制研究

據記者了解，腫瘤微環境中的間質成分對腫瘤細胞的生長、腫瘤的侵襲和轉移產生顯著影響，所以腫瘤的惡性行為不僅涉及到腫瘤細胞自身的生物學特性方面的變化，還包括被腫瘤細胞侵犯后的宿主細胞、細胞外基質所產生的反應性變化。有人認為，腫瘤侵襲轉移在分子水平上可分為黏附、降解、運動這三個步驟。首先，腫瘤細胞表面的受體可以介導腫瘤細胞與細胞外基質中的黏附蛋白發生特異性結合；其次，腫瘤細胞被激活，或者細胞外基質中的蛋白水解酶被活化，導致位于腫瘤細胞表面的局部區域內的基質降解；最后，腫瘤細胞被趨化因子誘導，進入被降解的基質區，并可以向縱深方向移動，但是，腫瘤細胞為什么會發生侵襲轉移呢？錢海利研究員解釋說，現在有諸多關于腫瘤轉移的不同理論，比如種子與土壤學說、腫瘤干細胞學說、上皮間質轉化學說和腫瘤休眠學說。

錢海利研究員深入介紹說，有一種腫瘤轉移的“種子與土壤”學說，是Steven Paget在1889年提出來的。這一假說充分體現了腫瘤微環境促進腫瘤進展和轉移的重要作用。該學說認為腫瘤細胞是“種子”，器官微環境是“土壤”，腫瘤轉移之所以對器官有傾向性是因為“種子”和“土壤”之間產生了有利于彼此發展的交互作用的結果；“種子與土壤”學說提示腫瘤學專家們在治療腫瘤時要從抑制腫瘤細胞本身（如化療）和控制腫瘤微環境（如抗血管生成治療）兩個角度來考慮腫瘤治療策略，而且，這個觀點也正是當前被廣泛接受的腫瘤治療的宏觀出發點。

此外還有腫瘤干細胞學說，也是近些年來發展起來的理論。這一理論認為，腫瘤中存在著數量很少、可以自我更新、具有增殖和分化潛能的一小部分細胞，這部分細胞就是腫瘤干細胞。它們是導致腫瘤發生、發展、復發和轉移的根本原因。在這一理論基礎上，在發展腫瘤轉移的治療策略時，只有以具有干細胞特性的腫瘤細胞為治療靶點，才有可能最終治愈腫瘤，但是，腫瘤干細胞相對處于未分化狀態，而且特異抗原很少，這使得以腫瘤干細胞為靶點發展腫瘤治療策略，比去發展傳統的腫瘤治療方案更為困難，因而目前尚無在此理論指導下的腫瘤臨床治療策略，但相關工作一直在探索與開發。

錢海利研究員進一步解析說，上皮間質轉化（EMT）是指具有上皮表型的細胞通過特定程序向具有間質表型的細胞轉化的生物學過程，這一過程是細胞去分化的過程，過程使發生了EMT的腫瘤細胞在某些方面具有跟干細胞相似的性質。EMT是來源于上皮細胞的惡性腫瘤增強其侵襲和遷移能力的重要途徑。在某種程度上，這一理論也提示腫瘤干細胞有可能來源于已分化的細胞。針對EMT理論，如果發展一個可以切斷上皮向間皮轉化進程的腫瘤治療策略，腫瘤轉移的機會就有可能大大降低或消除。

而“腫瘤休眠學說”認為，新的腫瘤灶是由離開原發灶到達轉移靶器官定居的腫瘤細胞繼續生長形成的，但并不是所有到達靶器官的具有形成轉移能力的腫瘤細胞都立即進入細胞增殖周期，其中一部分定居細胞處于穩定狀態的靜止期，相當長的時間內都不會形成新的轉移灶，這種現象就是腫瘤細胞休眠。但這部分休眠的腫瘤細胞是具有轉移能力的，這意味著患者雖然可帶瘤長期生存，但一旦休眠的腫瘤細胞被激活，它就有可能快速形成新的腫瘤灶。這樣患者的預后會很差。因此，針對腫瘤休眠狀態調控進行的研究，也可能產生腫瘤治療的新策略。

錢海利研究員繼續解釋說，事實上，上述幾種理論并非彼此孤立的、排他的，而是從不同角度闡明具有轉移能力的腫瘤細胞的特性或闡述腫瘤轉移的過程的。它們是相互聯系、相互銜接、甚至是共存的現象與機制。針對這些理論之間的內在聯系進行的深入探索，將有助于闡釋許多重要的生物學問題，進一步推動腫瘤轉移的機制研究以及形成新的理論體系。

瞄準促進腫瘤侵襲轉移的“禍首”

錢海利研究員自攻讀博士學位開始，就始終十分關注腫瘤的侵襲和轉移機制的研究，他一直在圍繞腫瘤侵襲轉移相關基因MTA1進行著深入系統的研究工作。

錢海利介紹說，MTA（metastasis associated）是一類與腫瘤進展有關的基因家族，現有研究發現，它的成員有來自3個不同基因的6種不同的基因產物（MTA1、MTAls、MTA1-ZG29p、MTA2、MTA3、MTA 3L）。MTA1是這個家族中最早被發現的一員，在家族中占據著重要位置。MTA1在包括乳腺癌、胃腸癌、胰腺癌和肺癌在內的許多人類惡性腫瘤中表達上調，與腫瘤的轉移能力呈正相關。1994年，Toh等人在高轉移大鼠乳腺腺癌細胞系中采用差異cDNA文庫掃描技術發現了該基因，利用同源方法，他們在1995年又發現了人的MTAl基因。MTA1基因表達產物的分子量為82 kD，由715個氨基酸組成，具有多個酪氨酸激酶、蛋白激酶C和酪氨酸激酶磷酸化位點。MTA1含有核定位序列，它的表達主要定位在細胞核，但有研究發現MTA1在細胞漿中也有表達。盡管種種跡象表明MTA1是一個重要分子，但它的分子功能一直是個謎團，直到1998年質譜分析表明MTA1是NuRD復合體的一個必須的組分，提示MTA1在染色質重塑中可能具有功能。然而，它在染色質重塑中的直接作用仍待揭示，直到2001年雌激素受體α成為第一個鑒定出來的MTA1的直接靶點，由此建立了MTA1-NuRD復合體與轉錄抑制的直接聯系。這也第一次提出了MTA1過表達可能通過阻斷雌激素受體α的轉錄激活，從而有助于他莫昔芬耐藥的和進展的人乳腺癌表型的分子機制。這些早期的發現開啟了闡明MTA1在腫瘤進展中的作用機制以及生理功能研究的新紀元。然而，越來越多的跡象表明，MTA1的功能并不局限于MTA1/NuRD復合體和/或轉錄功能。它以環境依賴模式參與抑制或激活轉錄因子、通過影響蛋白泛素化控制蛋白的穩態，參與腫瘤發生、上皮間質化、炎癥反應、DNA損傷修復，在各種人類上皮和血液腫瘤中過量表達，與多種人類惡性腫瘤的侵襲轉移過程緊密相關。

與此同時，MTA1的新的分子功能也正逐漸被人們發現；而且從發現至今，MTA1已被研究了20 多年，但是學界對于 MTA1 的作用機制依然不甚了解。錢海利研究員表示：“我們把圍繞MTA1的研究工作作為主要方向，期望能進一步闡明MTA1所調控的基本生物學行為的分子機制，為腫瘤轉移的早期診斷和治療提供理論基礎。”

領跑全國腫瘤學科領域

據了解，錢海利研究員所在的中國醫學科學院腫瘤醫院，創建于1958年，它的原名是日壇醫院。1983年該院所搬遷至北京市二環東南方向的龍潭湖畔，并更名為中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所。該院所擁有的腫瘤防治研究中心在亞洲地區是最大的，該醫院也是最早的一個腫瘤專科醫院，1996年即通過三級甲等醫院的評審。這家醫院所具有的治療手段包括腫瘤外科、腫瘤內科、放射治療及介入治療、生物治療等。該醫院在食管癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌、惡性淋巴瘤等多種腫瘤的多學科規范化綜合治療方面位居國內前列，部分達到國際先進水平。在腫瘤基礎研究領域已經達到國際先進水平，還是國家藥品監督管理總局國家藥品臨床研究基地，集腫瘤醫療、科研、教學為一體，主要進行腫瘤預防研究、開展腫瘤診斷及腫瘤治療工作；現擁有包括3名中國科學院院士、4名中國工程院院士在內的國內頂級專家團隊，多名專家在50 余個全國性專業學術組織中擔任主任委員或副主任委員職務。

分子腫瘤學國家重點實驗室是國內腫瘤基礎研究領域的“領頭羊”。該實驗室的研究以腫瘤的細胞生物學行為和分子機制為主要著眼點，采用細胞生物學、分子生物學等研究手段，堅持密切結合基礎研究和臨床應用的研究方式，始終圍繞國家戰略目標，開展原創性、前沿性和系統性研究，研究過程中注重相互協作、共享資源，在腫瘤預防、早期診斷、個體化治療和腫瘤的轉歸等方面的研究，力爭實現重大突破，為未來攻克癌癥而努力奮斗。分子腫瘤學國家重點實驗室目前由詹啟敏院士任實驗室主任，程書鈞院士任學術委員會主任。目前實驗室設有16個課題組，科研和技術人員共有100余人。錢海利研究員就是一個在這樣高水平的研究平臺上默默耕耘著的學者，他說他希望自己能在腫瘤轉移機制及腫瘤治療的基礎研究領域獲得更多、更新的發現。

采訪結束之際，錢海利研究員補充道：“總的來說，得了癌癥并不等于死亡。如果患者處于癌癥早期，通過采取以外科手術為主的綜合治療手段，腫瘤患者是可以做到臨床治愈的，目前提倡的‘帶瘤生存和國外已經廣泛開展的‘姑息療法也十分流行。癌癥目前已經被歸類到像糖尿病、高血壓等慢性病里面。在治療癌癥時，能根治的就根治，不能治愈的，就應當以控制癌癥病情，改善患者生活質量為主。病人在積極配合治療的同時，應該保持良好的心態。隨著醫療科技手段的進步，癌癥患者的生活質量是可以逐漸改善的，生存期也會逐漸延長的……”

專家簡介

錢海利，博士，分子腫瘤學國家重點實驗室研究員、碩士研究生導師。畢業于中國協和醫科大學，獲博士學位，受聘于中國醫學科學院腫瘤醫院從事腫瘤基礎研究工作，主要方向為腫瘤轉移及生物治療的基礎研究。2008年6月到2009年7月在美國北卡萊羅納大學醫學院做博士后研究，在人工轉錄因子設計和調控干細胞功能（iPS）方面積累了較豐富的經驗。多年來在腫瘤基因治療、免疫治療和腫瘤轉移的分子阻遏以及機制探索等方面做了較多原創性工作。近年主要致力于轉移相關基因的功能及對于腫瘤轉移治療的評價、含促凋亡結構域的靶向肽藥物研究、細胞周期檢驗點磷酸化蛋白質組研究和調控干細胞功能（iPS）等方面。承擔國家自然基金項目4項，973、863科技計劃項目3項，以及其他多項科技計劃項目。迄今在腫瘤治療研究領域發表國內外論文50余篇，獲省部級獎勵2項，申請專利3項。現為美國基因與細胞治療協會會員，目前擔任國內外多家專業期刊的執行編委和審稿專家、國家自然科學基金函審專家、首都醫學發展科研基金評審專家。