化療栓塞治療肝癌合并肝動-靜脈分流的預后因素分析

劉秋松，梅雀林，李彥豪，何曉峰，陳勇，曾慶樂，趙劍波，王江云，龐樺進

·腫瘤介入Tumor intervention·

化療栓塞治療肝癌合并肝動-靜脈分流的預后因素分析

劉秋松，梅雀林，李彥豪，何曉峰，陳勇，曾慶樂，趙劍波，王江云，龐樺進

目的探討聚乙烯醇（PVA）聯合碘油化療藥乳劑（或化療藥物）在肝癌合并肝動-靜脈分流栓塞治療的生存預后因素。方法2013年1月—2014年6月，97例肝癌并肝動-靜脈分流的患者（慢速型分流21例，中速型分流40例，快速型分流36例），分別應用PVA-300、PVA-500及PVA-700行末梢性化療栓塞，其中慢、中速型加用碘油化療乳劑栓塞，快速型僅加用化療藥物。應用Kaplan-Meier法、Log-Rank檢驗進行生存分析，Cox比例風險模型進行多因素回歸分析。結果97例肝癌合并肝動-靜脈分流的患者中位生存期為281 d，6、12、18個月生存率分別為67%、37.2%、14.2%。多因素分析結果顯示：術前AFP≥400 ng/ml（HR=3.763，P=0.002）、門靜脈癌栓形成（HR=2.669，P=0.021）及疾病進展（HR=2.55，P=0.039）為獨立危險因素；而栓塞次數≥3次（HR=0.216，P=0.001）、分流完全及次全栓塞（HR=0.22，P= 0.030）及采用綜合治療（HR=0.181，P＜0.001）為獨立保護因素。結論PVA聯合碘油化療藥乳劑（或化療藥物）末梢性化療栓塞肝癌合并肝動-靜脈分流是一種可行、有效的方法。栓塞次數較多、分流完全、次全栓塞以及采用綜合治療的患者預后較好，而術前AFP高水平、門靜脈癌栓形成及疾病進展為患者預后危險因素。

聚乙烯醇；化療栓塞，治療性；癌，肝細胞；肝動靜脈分流；預后因素分析

中晚期肝癌（HCC）常合并肝動-靜脈分流（hepatic arteriovenous shunts，HAVS），發生率31.2%［1］，分為肝動脈-門靜脈分流（APVS）、肝動脈-肝靜脈分流（AHVS）和混合型，其中APVS占76%～90%［2］。采用合適的栓塞劑行分流動脈末梢栓塞是有效治療動靜脈分流的基礎［3］。根據分流速度將HAVS分為3型［4-5］，并依此選擇相應規格大小的聚乙烯醇（PVA）栓塞分流道。本研究回顧性分析2013年1月至2014年6月本院收治的97例HCC合并HAVS患者的資料，探討應用PVA聯合碘油化療藥乳劑（或化療藥物）末梢性化療栓塞HCC合并HAVS的預后影響因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2013年1 月至2014年6月，97例HCC合并HAVS患者在我院行PVA聯合碘油化療藥乳劑（或化療藥物）末梢性化療栓塞。其中男88例（90.7%），女9例（9.3%）。年齡25～77歲，中位年齡50歲。HAVS屬慢速型21例（21.7%），中速型40例（41.2%），快速型36例（37.1%），不同分流速度類型的基線情況詳見表1。排除標準：如BCLC-D期、嚴重的凝血功能障礙、門靜脈主干被癌栓完全阻塞且側支血管形成少等。在介入治療過程中分別采用不同規格PVA聯合碘油化療乳劑（或化療藥物）進行末梢性化療栓塞。

1.2 方法

1.2.1 治療方法采用常規插管至肝總和（或）腸系膜上動脈造影，評估腫瘤供血及HAVS類型、速度，然后進一步超選擇插管或引入微導管超選擇插管至分流供血動脈及腫瘤供血動脈進行化療栓塞。根據A-V顯影時間，選用不同粒徑PVA（COOK公司，美國）栓塞，慢速型：PVA-300；中速型：PVA-500；快速型：PVA-700。碘油化療藥乳劑制備：表柔比星10～20 mg、奧沙利鉑50～100 mg、絲裂霉素10 mg、碘油5～15 ml及1∶1比例的對比劑混合制成。對慢、中速型分流可先行PVA（0.5～1瓶PVA+30～40 ml稀釋對比劑）栓塞，待分流速度明顯減緩或停滯，再應用適量碘油化療乳劑栓塞腫瘤供血動脈。如試行栓塞發現碘化油乳劑沉積不良，可將PVA與碘油化療乳劑混合均勻后再行栓塞。而快速型因其分流速度較快，宜采用單純化療藥物溶于適量對比劑后與PVA混合均勻再一同栓塞。如后續治療中造影發現HAVS消失，則僅行TACE。

1.2.2 觀察指標和隨訪收集患者栓塞前后的Child-Pugh分級、ECOG評分、腹水、食管胃底靜脈曲張程度、AFP水平、分流栓塞程度等指標。本研究采用改良的實體瘤療效評價標準（mRECIST）［6］。分流栓塞程度是依據栓塞后即刻造影復查，將栓塞程度分為3級：完全栓塞，即分流完全閉塞，造影復查未見靜脈顯影；次全栓塞，造影復查示少許分流殘留，分流明顯緩慢或分流范圍明顯縮小；不完全栓塞，造影復查示分流明顯殘留。

隨訪方法為電話隨訪、再次入院和門診定期隨訪。生存期計算方法為患者首次接受分流栓塞治療至末次隨訪或死亡，研究終止時間為2014年12月31日。

1.3 統計學分析

對患者栓塞前后的計量資料采用均數±標準差表述，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier法計算累計生存率，Log-Rank檢驗行差異顯著性檢驗。采用Cox比例風險模型進行多因素回歸分析，單因素分析中P值＜0.05為列入標準，自變量篩選采用基于偏最大似然估計的前進法（Forward：LR）進行多因素分析。采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 不同分流速度類型患者的基線情況（例）

2 結果

2.1 患者臨床基線及栓塞治療情況

不同分流速度類型患者栓塞前的臨床基線情況，如年齡、性別、Child-Pugh分級、ECOG評分、腫瘤直徑、AFP水平、BCLC分期、門靜脈癌栓等差異均無統計學意義（均P＞0.05，表1）。本研究97例患者共行190例次栓塞治療，其中分流栓塞治療150例次，1～5次/例，中位栓塞次數3次，治療間隔中位時間為49 d。

2.2 不同分流速度類型栓塞后的即刻栓塞率對比情況

150 例次分流栓塞中，3種分流速度類型的完全及次全栓塞率差異有統計學意義（Kruskal-Wallis檢驗，P= 0.02）。（表2）。

表2 不同分流速度類型的即刻栓塞率對比情況

2.3 腫瘤反應

本研究共計行190例次栓塞，其中可評價療效95例次，完全緩解1例次，部分緩解10例次，穩定30例次，進展54例次，疾病控制率（CR+PR+SD）為43.15%（圖1）。疾病控制組較進展組的生存期差異有統計學意義（χ2=5.175，P=0.023）。

2.4 生存期

圖1 HCC栓塞治療前后圖像

97例患者中位生存期281 d，6、12、18個月生存率分別為67%、37.2%、14.2%。快速型、中速型、慢速型中位生存期分別為211 d、230 d和378 d。快速型6、12個月生存率分別為61.1%、23.6%，中速型6、12個月生存率分別為60.8%、33.6%，慢速型6、12個月生存率分別為83.4%、54.7%。采用Kaplan-Meier法、Log-Rank檢驗顯示不同分流速度類型生存期無顯著性差異（χ2=2.112，P=0.146）。

2.5 生存期的單、多因素分析結果

單因素分析結果顯示：首次栓塞前及末次栓塞后AFP表達水平、血清白蛋白、腹水、門靜脈癌栓、腫瘤大體分型、栓塞次數、完全及次全栓塞、綜合治療及疾病控制情況均與預后相關（均P＜0.05），而年齡、栓塞前BCLC分期、ECOG評分、凝血酶原時間、總膽紅素、食管胃底靜脈曲張、肝硬化、肝靜脈癌栓、分流類型、分流速度、碘油累計量、奧沙利鉑累計量、表柔比星累計量、絲裂霉素累計量及索拉非尼應用與患者預后無關（均P＞0.05）。Cox回歸分析結果顯示：術前AFP≥400 ng/ml（HR=3.763，P= 0.002）、門靜脈癌栓形成（HR=2.669，P=0.021）及疾病進展（HR=2.55，P=0.039）為獨立危險因素；而栓塞次數≥3次（HR=0.216，P=0.001）、完全及次全栓塞（HR=0.220，P=0.030）及綜合治療（HR=0.181，P＜0.001）為獨立保護因素。（表3）

表3 97例HCC合并HAVS生存期的單、多因素分析

3 討論

HCC合并HAVS常提示預后不良，HAVS一方面導致門靜脈高壓、頑固性腹水、消化道出血、盜血性肝功能減退、肝內外轉移等，另一方面栓塞治療時栓塞劑可通過分流道導致誤栓正常肝組織、肺動脈栓塞等［7］。使用不同栓塞劑栓塞HCC合并HAVS的療效不盡相同，長效栓塞劑如PVA、無水乙醇、NBCA等，因可達到末梢栓塞、不可吸收或對末梢血管栓塞破壞，其療效相對較好［8-9］。Kim等［10］報道應用PVA聯合碘油栓塞19例肝癌伴動門靜脈分流，中位生存期為162 d。Shi等［11］報道應用NBCA栓塞伴有重度動門靜脈分流的肝癌12例，中位生存期為275 d，6個月、1年、2年的生存率分別為67%、33%、8%。本研究97例患者中位生存時間281 d，6、12、18個月生存率分別為67%、37.2%、14.2%，療效優于既往報道應用PVA栓塞HAVS的療效。

基礎肝功能狀態影響腫瘤療效及生存期。良好的肝功能儲備是患者治療的基礎保障，可明顯減少術后肝功能衰竭等嚴重并發癥［12-13］。肝臟腫瘤負荷越大、多發浸潤性生長其預后越差［14］。AFP高表達預示著腫瘤生物學行為較差、腫瘤負荷較大及預后較差［15］。門靜脈癌栓是分流形成的重要因素之一［16］，亦是影響肝癌預后的重要因素［3，12，14］。本組患者中AFP（≥400 ng/ml）高表達50例（51.5%），伴有門靜脈主干和（或）左右支癌栓形成63例（64.9%），多因素分析均顯示為獨立危險因素。

本研究單、多因素分析均發現栓塞次數≥3次的患者生存獲益更多（HR=0.216，P=0.001），提示經多次栓塞治療可較為有效控制肝臟病灶，提高生存率。栓塞后分流閉塞、分流速度減緩，一方面可降低門靜脈壓力、減少食管胃底靜脈曲張破裂出血風險，另一方面可改善肝臟營養灌注，利于肝功能改善，從而改善患者生存［13］。本研究各分流速度類型間生存期差異無統計學意義（χ2=2.112，P=0.146），分析原因可能因腫瘤再次進展和栓塞的不良反應從而導致患者肝功能損害，部分抵消了分流栓塞治療的生存獲益。

本研究顯示TACE聯合射頻消融（RFA，6/97）、經皮穿刺瘤內注藥（4/97）、放療（2/97）及索拉非尼（12/97）等綜合治療可提高HCC合并HAVS患者的生存期。TACE是不能手術切除肝癌的首選治療方法，但治療后腫瘤完全壞死率僅達10%～20%［17］。聯合RFA可提高腫瘤壞死率、減少腫瘤負荷，從而提高患者生存期及降低腫瘤復發率［18-19］。放療可以通過抗腫瘤及抗血管作用彌補TACE的部分不足，可對門靜脈癌栓等TACE療效欠佳部位有效治療，并可改善門靜脈癌栓合并APVS的療效［20-21］。經皮穿刺瘤內注藥可在透視下實時監測，創傷小，并發癥少，并可安全有效治療膈頂、大血管旁等物理消融禁區的病灶；另其較好的適形效果及較大的彌散范圍，可較徹底地滅活殘存腫瘤［22］。TACE聯合索拉菲尼可延長患者生存期及無進展生存期［23-25］。但亦有meta分析提示TACE聯合索拉非尼治療無法手術切除肝癌僅改善腫瘤無進展時間，而對生存期無改善［26］。本研究分層分析顯示是否聯合應用索拉非尼的生存期差異未達統計學意義（χ2=3.167，P=0.075）。

文獻報道TACE中使用不同化療藥物方案其生存期類似，影響療效的關鍵是達到末梢性栓塞，導致腫瘤組織壞死。控制、減少化療藥物使用量有利于保護肝功能，減少術后并發癥及病死率［8］。本研究單因素分析顯示奧沙利鉑累計用量（＞100 mg）亦僅對近期生存期有影響（Breslow檢驗，P=0.016），而表柔比星、絲裂霉素的累計使用量對生存期影響均無統計學差異。

肝外動靜脈分流栓塞治療經驗表明，栓塞后即刻造影出現較高栓塞率者，在血管明顯狹窄、血管收縮、血流速度緩慢等多因素作用下，形成的血栓將極可能導致分流完全閉塞［27-28］。本研究多因素分析結果顯示完全及次全栓塞為生存期獨立保護因素，與文獻報道吻合，證明該療效評價方法的有效性及可行性。

本研究結果顯示：依據動-靜脈顯影時間，選用不同粒徑PVA聯合碘油化療藥乳劑（或化療藥物）末梢性化療栓塞治療HCC合并HAVS可行、有效。栓塞次數≥3次、分流完全及次全栓塞以及采用綜合治療的患者預后較好，而術前AFP高水平表達（≥400 ng/ml）、門靜脈癌栓形成及疾病進展為患者預后危險因素。

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Polyvinyl alcohol chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma associated with hepatic arteriovenous shunt：analysis of prognostic factors

LIU Qiu-song，MEI Que-lin，LI Yan-hao， HE Xiao-feng，CHEN Yong，ZENG Qing-le，ZHAO Jian-bo，WANG Jiang-yun，PANG Hua-jin.Department of Interventional Radiology，Affiliated Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou，Guangdong Province 510515，China

LI Yan-hao，E-mail：cjr.liyanhao@vip.163.com

ObjectiveTo analyze the survival prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma（HCC）complicated by hepatic arteriovenous shunts（HAVS）who were treated with chemoembolization by using polyvinyl alcohol（PVA）together with iodine oil chemotherapeutic emulsion（or chemotherapeutic agents）.MethodsFrom January 2013 to June 2014，a total of 97 HCC patients associated with HAVS were admitted to authors'hospital to receive interventional chemoembolization.The HAVS patterns included slow-flow shunt type（n=21），moderate-flow shunt type（n=40）and fast-flow shunt type（n=36）. PVA-300，PVA-500 and PVA-700 were separately used for peripheral chemoembolization；additional iodine oil chemotherapeutic emulsion was employed for patients with slow-flow shunt type and moderate-flow shunt type HAVS，and only chemotherapeutic agent was added to patients with fast-flow shunt type HAVS.The prognostic factors were retrospectively analyzed by using univariate Kaplan-Meier method，Log-Rank test，and a Cox proportional hazards model was used for multivariate regression analysis.ResultsThe median survival time of the 97 HCC patients associated with HAVS was 281 days，with the 6-month，12-month and18-month survival rates being 67%，37.2%and 14.2%respectively.Multivariate analysis results indicated that preoperative AFP level≥400 ng/ml（HR=3.763，P=0.002），formation of portal vein tumor thrombus（HR=2.669，P=0.021）and disease in progress（HR=2.55，P=0.039）were the independent risk factors；and the independent protection factors included≥3 times of embolization procedure（HR=0.216，P=0.001），complete and sub-complete occlusion of HAVS（HR=0.22，P=0.030）and use of comprehensive treatment（HR=0.181，P＜0.001）.ConclusionFor the treatment of HCC associated with HAVS，percutaneous interventional chemoembolization by using polyvinyl alcohol（PVA）together with iodine oil chemotherapeutic emulsion（or chemotherapeutic agents）is clinically feasible and effective.For patients who have received≥3 times of embolization procedure and comprehensive therapies，and their shunts have been completely or subcompletely obstructed，the prognosis is usually better；while the preoperative AFP level≥400 ng/ml（HR= 3.763，P=0.002），the formation of portal vein tumor thrombus（HR=2.669，P=0.021）and the disease in progress（HR=2.55，P=0.039）are the independent risk factors.（J Intervent Radiol，2015，24：1056-1061）

polyvinyl alcohol；chemoembolization，therapeutic；carcinoma，hepatocellular；hepatic arteriovenous shunt；analysis of prognostic factor

R735.7

A

1008-794X（2015）-12-1056-06

2015-04-08）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.008

510515廣州南方醫科大學附屬南方醫院介入科

李彥豪E-mail：cjr.liyanhao@vip.163.com