TACE聯合RFA及索拉菲尼在肝癌外科術后復發治療中的臨床應用

付元，紀建松，涂建飛，宋晶晶

·腫瘤介入Tumor intervention·

TACE聯合RFA及索拉菲尼在肝癌外科術后復發治療中的臨床應用

付元，紀建松，涂建飛，宋晶晶

目的觀察經導管肝動脈化療栓塞術（TACE）聯合射頻消融（RFA）及索拉菲尼對肝癌切除術后復發患者治療的臨床價值。方法收集40例2009年12月至2014年5月肝細胞癌術后復發患者，其中20例采用TACE聯合RFA和口服索拉菲尼（治療組）；20例行TACE聯合RFA（對照組）。TACE聯合RFA即TACE術后7 d～10 d行RFA治療。索拉菲尼于TACE術后4 d開始口服，400 mg 2次/d，若出現耐藥則停藥，每例患者行TACE聯合RFA術不少于2次。結果治療組中位生存時間為31.0個月，對照組中位生存時間為24.8個月，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組1、2、3年生存率分別為85%、70%、50%，對照組分別為80%、55%、30%。1、2、3年生存率組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療組無進展生存期（PFS）為6.8個月，對照組PFS為5.7個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論TACE聯合RFA和口服索拉菲尼能延長肝癌切除術后復發患者的總生存期及PFS。

化療栓塞術；射頻消融；索拉菲尼；肝細胞肝癌；外科切除

目前，對于原發性肝癌的的治療，仍然以外科手術為主，有文獻報道原發性肝癌外科術后近期（2年內）復發率高達68.3%，遠期（2年以上）復發率為29.4%［1］。針對外科切除術后復發的肝癌治療方法很多，盡管肝動脈化療栓塞術（TACE）是首選治療方法，但由于肝癌病灶為雙重血供，TACE術后腫瘤側支循環供血會導致局部再次復發、轉移，故單用TACE的遠期療效受到影響［2］。近年來，射頻消融（RFA）治療肝腫瘤取得較大進展，有文獻報道經皮穿刺門靜脈RFA門脈癌栓可能是治療肝癌門靜脈癌栓的一種有效方法［3］。對于直徑＜3.0 cm的小肝癌，整體效果與手術切除相當［4］。隨著射頻儀器性能的改進和治療技術的成熟，消融5 cm以上的腫瘤開始應用于臨床［5］。有學者認為TACE術后腫瘤組織中沉積的碘油可以增強RFA的熱效應［6-7］。若能在TACE聯合RFA后給予抗血管生成藥物，有可能會減少肝癌患者再次復發轉移及延長患者生存期。索拉菲尼是一種口服多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，而且增加許多腫瘤細胞的凋亡率［8-9］。本研究旨在評價TACE聯合RFA和口服索拉菲尼治療肝細胞癌外科術后復發的臨床價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2009年12 月至2014年5月入住我院肝癌術后復發患者40例，治療組20例，男13例，女7例，年齡29～70歲，中位年齡58.5歲；對照組20例，男15例，女5例，年齡38～66歲，中位年齡52.5歲；患者入組標準：經臨床、影像學檢查（B型超聲、CT、MRI、肝動脈造影）、血清甲胎蛋白（AFP），診斷均符合肝癌切除術后復發的臨床診斷；治療前所有患者Child-Pugh分級為A或B級；膽紅素不大于正常值3倍，白蛋白＞25 g/L。患者剔除標準：患者拒絕接受介入綜合治療；患者肝功能良好，較小復發灶，患者行再次外科切除術；復發灶巨大不適宜RFA治療；距肝表面較深部位的復發灶，消融效果不佳；只行TACE或者TACE聯合除RFA以外的治療手段；治療期間不規律服用索拉菲尼或者改用其他治療方法的患者；年齡大或體質虛弱容易出現嚴重不良反應者。所有入組患者按意愿和經濟情況分為兩組：治療組（TACE聯合RFA和口服索拉菲尼）及對照組（TACE聯合RFA），兩組一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），均具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料（例）

1.2 方法

1.2.1 治療方法對照組，采用改良Seldinger法行TACE術，化療藥物選用5-氟尿密啶0.75 g、奧沙利鉑100～150 mg、吡柔比星10 mg，栓塞劑采用超乳化碘油10～30 ml，化療藥物及超乳化碘油劑量由腫瘤病灶數目、大小及腫瘤血供情況而定。治療組，TACE術后第4天給予索拉菲尼口服，400 mg 2次/d，若出現難以耐受的不良反應改為200 mg 2次/d口服，或停用2周左右癥狀緩解后再給予索拉菲尼，一般情況下至少服用3個月或直至病情有所進展。服藥期間，若出現耐藥則停藥。所有患者在TACE術后7～10 d行RFA治療。所有患者TACE術前3 d、術后定期接受MRI檢查并檢測肝功能、凝血功能以監測病情的進展。若發現有新發病變或病灶增大等復發情況再行TACE聯合RFA治療。無新發病灶繼續對癥治療。對照組TACE、RFA方法及藥物同治療組。患者的治療及復發情況見圖1、2。

1.2.2 療效評價所有患者隨訪時間為4～66個月，中位隨訪時間為28個月。從患者初次行TACE術到患者死亡為患者的生存時間，比較治療組和對照組無進展生存期（PFS）、中位生存期及1、2、3年生存率。

圖1 治療組肝癌外科術后復發患者，行TACE+RFA術和口服索拉菲尼前后的圖像

圖2 對照組肝癌外科術后復發患者，行TACE+RFA術前后的圖像

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析；計數資料用χ2檢驗；非正態分布的計量資料以中位數表示，生存率的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生存情況比較

治療組和對照組各有2例至隨訪結束時仍然存活。治療組有1例隨訪期間無復發。治療組中位生存時間為31.0個月，對照組中位生存時間為24.8個月，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組1、2、3年生存率分別為85%、70%、50%，對照組為80%、55%、30%。1、2、3年生存率組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。總生存期存在明顯差異。見表2及圖3。

表2 兩組患者生存情況比較

圖3 兩組之間患者的生存曲線

2.2 中位PFS（mPFS）

治療組腫瘤mPFS為6.8個月；對照組為5.7個月，差異有統計學意義（P＜0.05）。此外兩組均未出現嚴重不良反應；治療組出現Ⅲ度腹瀉、手足綜合征的大部分患者，經索拉非尼減為200 mg 2次/d及對癥處理后癥狀緩解，見圖4。

圖4 兩組之間患者腫瘤中位無進展生存期曲線

3 討論

目前，原發性肝癌術后復發與轉移是影響肝癌遠期療效的重要因素。腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移是多因素、多個異常基因共同作用的結果［10］。TACE術治療肝細胞癌的原理主要基于肝癌及肝臟的生理學特性，特別是腫瘤血管構成。而肝癌結節血供的95%～99%來源于肝動脈，因此阻斷肝動脈供血致使肝腫瘤缺血壞死，而正常肝組織的供血基本不受影響。TACE術一方面提高腫瘤局部化療藥物濃度，降低全身藥物毒性，另一方面動脈栓塞可減少腫瘤血供，增加化療藥物接觸時間來增強抗腫瘤效應并阻斷了腫瘤血供，致使腫瘤細胞缺血缺氧，促使腫瘤細胞壞死凋亡。但TACE術后腫瘤血管再生導致局部再次復發影響了其遠期療效［11-12］。

索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑。已有研究證明：索拉菲尼可延長肝細胞癌患者的生存期［13-14］，已被作為晚期肝細胞癌的首選治療用藥。劉沖等［15］報道索拉菲尼對肝癌HepG2細胞增殖有抑制作用，并能影響肝細胞癌中CDK5的表達，為肝癌的臨床治療提供實驗依據。此外，國外文獻報道索拉菲尼一方面通過抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號傳導通路從而抑制腫瘤細胞增殖，另一方面通過抑制血管內皮生長因子一2（VEGF-2、VEGF-3、血小板衍生的生長因子受體及c-KIT原癌基因等與腫瘤新生血管生成和腫瘤發展有關的酪氨酸激酶受體活性，從而阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤的生長［16-17］。一項大型肝癌試驗亦表明索非尼可延長晚期肝細胞癌生存，且不良反應可以控制［18］。對于亞太人群晚期肝細胞癌治療的一項調查，亦表明索拉非尼為不能手術的中晚期肝細胞癌有效治療方法且可延長亞太人群的晚期肝細胞癌患者生存期［19］。但對索拉非尼聯合TACE及RFA治療肝癌外科術后復發的臨床治療鮮有報道。

本研究收集40例肝癌術后復發患者分為TACE+RFA+索拉菲尼組與TACE+RFA組進行臨床研究。治療組無進展生存期為6.8個月，對照組無進展生存期為5.7月，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組1、2、3年生存率分別為85%、70%、50%，對照組1、2、3年生存率80%、55%、30%，組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；mPFS治療組為31.0個月，對照組為24.8個月，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。說明兩組之間近期生存期無明顯差異，但總生存期存在差異。分析其近期生存期無明顯差異性的原因，一方面，TACE術后腫瘤血管再生、腫瘤消融不完全導致局部再次復發影響了其近期療效，另一方面，與復發灶所在的位置及腫瘤血液循環情況相關，復發灶距離肝表面越遠射頻治療效果越不理想；腫瘤血流灌注使熱量喪失是影響射頻效果的最主要因素，快速血液流動帶走部分熱量，即“熱沉效應”，導致腫瘤易殘存復發。再則，即使在CT或MRI動態增強上均無強化的RFA病灶，病理組織學上仍可在其周圍發現直徑＜1 cm的衛星灶，從而成為腫瘤復發的根源［20］。最后，可能與樣本量較少相關，具體可待大規模樣本予以證實或排除。TACE和RFA的序貫時間和序貫秩序是否影響復發性肝癌患者的近期生存期有待進一步研究。

綜上所述，本研究進一步證實了TACE聯合RFA和口服索拉菲尼治療肝癌術后復發患者可延長患者總生存期及無進展生存期，值得臨床進一步推廣及研究。

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The clinical application of TACE combined with RFA and sorafenib in treating recurrent hepatocellular carcinoma after surgery

FU Yuan，JI Jian-song，TU Jian-fei，SONG Jing-jing.Department of Interventional Radiology，Fifth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Lishui Hospital of Zhejiang University，Lishui Municipal Central Hospital，Lishui，Zhejiang Province 323000，China

JI Jian-song，E-mail：jjstcty@sina.com

ObjectiveTo assess the clinical value of transcatheter arterial chemoembolization（TACE）together with radiofrequency ablation（RFA）and sorafenib in treating recurrent hepatocellular carcinoma（HCC）after surgery.MethodsA total of 40 patients with recurrent HCC after surgery，who were encountered at authors'hospital during the period from December 2009 to May 2014，were collected.The patients were divided into the study group（n=20）receiving TACE combined with RFA and sorafenib and the control group（n=20）receiving TACE plus RFA.Within 7-10 days after TACE，RFA was carried out.In the study group，oral sorafenib therapy（400 mg，two times everyday）started at 4 days after TACE.Withdrawal of sorafenib would be ordered if drug resistance occurred.Each patient underwent TACE combined with RFA not less than two times.ResultsThe median survival time of the study group and the control group was 31.0 months and 24.8 months respectively，and statistically significant difference existed between the two groups（P＜0.05）.The one-year，2-year and 3-year survival rates of the study group were 85%，70%and 50% respectively，while the one-year，2-year and 3-year survival rates of the control group were 80%，55%and 30%respectively；the differences between the two groups were not statistically significant（P＞0.05）.The progression free survival（PFS）time of the study group and the control group was 6.8 months and 5.7 months respectively，the difference between the two groups was statistically significant（P＜0.05）.ConclusionTACE combined with RFA and sorafenib can prolong the overall survival time and the progression free survival timeof patients with recurrent HCC after surgery.（J Intervent Radiol，2015，24：1067-1071）

chemoembolization；radiofrequency ablation；sorafenib；hepatocellular carcinoma；surgical resection

R735.7

A

1008-794X（2015）-12-1067-05

2015-06-21）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.010

323000浙江麗水溫州醫科大學附屬第五醫院（浙江大學麗水醫院、麗水市中心醫院）影像介入中心

紀建松E-mail：jjstcty@sina.com