國產氯吡格雷與進口氯吡格雷治療ST段抬高型心肌梗死的多中心、隨機、臨床對照試驗

江榮林李 泉胡 霞李澤凱華開云

（1 浙江省中醫院，浙江 杭州 310000；2 廬江縣人民醫院，安徽 廬江 231500；3 蒙城縣人民醫院，安徽 蒙城 233500）

國產氯吡格雷與進口氯吡格雷治療ST段抬高型心肌梗死的多中心、隨機、臨床對照試驗

江榮林1李 泉2胡 霞2李澤凱3華開云3

（1 浙江省中醫院，浙江 杭州 310000；2 廬江縣人民醫院，安徽 廬江 231500；3 蒙城縣人民醫院，安徽 蒙城 233500）

目的 觀察國產氯吡格雷與進口氯吡格雷治療ST段抬高型心肌梗死的臨床效果及安全性。方法 入選3個醫院因ST段抬高型心肌梗死首次入院的224例STEAMI患者，隨機分為2組，治療組給予標準治療（即靜脈溶栓、抗凝、降脂、減輕心臟氧耗等）同時給予阿司匹林（150 mg/d）聯合國產氯吡格雷（首次600 mg后150 mg/d，連續7 d后75 mg/d連續12個月），對照組則在標準治療基礎上給予阿司匹林聯合進口氯吡格雷，給藥方法與治療組完全一致。結果 21 d隨訪顯示，治療組與對照組心肌梗死再發、住院死亡聯合終點發生率分別為6.9%、6.5%。兩組總有效率分別為94.8%、96.3%。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。長期隨訪12個月，心腦血管事件聯合終點（心肌梗死再發、心絞痛、心力衰竭、死亡、血運重建、腦卒中）發生率分別為14.9%、13.8%，兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。另外兩組凝血指標（PT、APTT）心肌損傷指標異常（cTnI、CK-MB），血小板聚集率比較并無統計學意義（P＞0.05）。治療過程2組發生出血、胃腸道不良反應、神經系統不良反應比較不具有統計學差異（P＞0.05）。治療組堅持服用12個月占93.1%，對照組為77.8%，兩組比較具有統計學差異（χ2=10.728，P=0.001）。結論 國產氯吡格雷近期應用降低血小板聚集，防止血液高凝性，減輕心肌損傷，降低心肌梗死患者死亡風險，長期應用預防心肌梗死再發，與進口氯吡格雷無明顯差異。

國產氯吡格雷；進口氯吡格雷；ST段抬高型心肌梗死

狹義上理解，在心肌梗死發生前控制危險因素，改善心肌缺血，防止心肌梗死的發生被稱為心肌梗死的一級預防；二級預防則指在心肌梗死發生后，預防再梗死和猝死。流行病學調查和臨床試驗資料顯示，有過突發心臟病病史的患者其心臟事件和死亡的風險最高[1]。心肌梗死的病死率在第1年最高，但隨后每年男、女的病死率分別為5%和7%，單是梗死后心絞痛就使日后冠心病的病死率，加倍。因此，有必要對MI患者運用所有的干預措施以改善危險因素、減輕冠心病的自然病程。心肌梗死發生后，遠期預后與患者的心功能、再梗死及猝死有關。除急性期積極治療限制梗死面積，預防再梗死與猝死是MI二級預防的主要內容[2-3]。

1　資料與方法

1.1研究對象。入選標準[4]：12 h以內發病、年齡≤75歲且因各種原因無法行冠狀動脈介入治療的STEAMI患者，根據入院前出現缺血性不適、伴隨的心電圖改變（在至少2個鄰近的肢導聯上ST段抬高≥0.1 mV，相鄰的胸導聯上ST段抬高至少0.2 mV或新近出現的左束支傳導阻滯）、心肌酶譜和肌鈣蛋白等證實。排除標準：①年齡＞75歲；②心源性休克；③嚴重肝腎功能不全；④對氯吡格雷過敏或不能耐受者；⑤有溶栓禁忌證；⑥入選前7 d內使用過氯吡格雷或血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；⑦近6個月內接受過冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋者；⑧惡性腫瘤者；⑨哺乳期婦女；⑩血小板＜100×109/L及有明顯出血傾向者。

表1　兩組近期隨訪結果（%）

表2　兩組長期隨訪研究結果（%）

表3　兩組實驗室指標研究結果

1.2給藥方法[5]：兩組均采用傳統治療方式，均未行經皮冠狀動脈介入治療。傳統治療包括采用阿替普酶靜脈溶栓，抗凝治療，首先靜脈推注15 mg，隨后30 min持續靜脈滴注50 mg，剩余的35 mg于60 min持續靜脈滴注，最大劑量100 mg。同時需應用普通肝素：溶栓前給予沖擊量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后給予每小時12U/kg（最大量1000 U/h），將活化部分凝血活酶時間（APTT）調整至50～70 s，持續48 h靜脈推注15 mg，隨后30 min持續靜脈滴注50 mg，剩余的35 mg于60 min持續靜脈滴注，最大劑量100 mg。同時需應用普通肝素：溶栓前給予沖擊量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后給予每小時12 U/kg（最大量1000 U/h），將活化部分凝血活酶時間（APTT）調整至50～70 s，持續48 h，降脂治療（阿托伐他汀20 mg/d強化治療），減輕心臟氧耗治療（單硝酸異山梨酯3粒/天，倍他樂克2片/天）同時給予ACEI及ARB抗心室重構治療。同時靜脈滴注活血化瘀中成藥丹紅注射液，2～4 mL溶于生理鹽水滴注。治療組同時給予阿司匹林（150 mg/d）聯合國產氯吡格雷（首次600 mg后150 mg/d，連續7 d后75 mg/d連續12個月）。對照組與治療組的給藥方法完全一致，

1.3研究指標[6]：急性期隨訪21d，記錄患者心絞痛發作、再發心肌梗死，心力衰竭、住院死亡情況，并根據癥狀與ST段心電圖變化評價臨床療效，顯效：出現缺血性胸痛癥狀消失，ST 段回落百分比＞50%；有效：胸痛癥狀明顯緩解，仍偶有發生，ST段回落百分比＜50%；無效：胸痛癥狀無明顯改善甚至加重，心電圖無變化。其中總有效率=顯效率+有效率。實驗室指標：采用血小板聚集儀檢測血小板聚集率（PAR）（二磷酸腺苷作為誘導劑，比濁法測定）；凝血指標包括部分凝血酶原時間（PT），活化部分凝血酶時間（APTT）。患者入院前1周，每12 h行肌鈣蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等檢查。遠期隨訪12個月記錄患者心絞痛、再發心肌梗死、心力衰竭、死亡、腦卒中等心腦血管事件作為聯合終點。

1.4統計學處理：采用SAS8.0醫學統計軟件包進行處理，計數資料采用百分比表示，計量資料采用x-±SD表示。基線采用方差分析。方差齊性采用χ2檢驗或t檢驗。方差不齊則采用非參數檢驗方法。采用雙側檢驗方法，以P＜0.05為具有統計學差異。

2　研究結果

2.1一般資料：治療組入選116例ST段抬高型心肌梗死患者，男性52例，女性64例，平均年齡（58.7±9.2）歲。入院時收縮壓為（152 ±16）mm Hg，舒張壓平均（96±14）mm Hg。合并高血壓患者27例，合并糖尿病患者32例，合并高脂血癥46例，合并有卒中或TIA歷史患者9例，發病到入院時間＜6 h的患者37例，6 h＜入院時間＜12 h 58例，入院時間＞12 h 25例，Killip分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分別為27、69、20、0例。梗死部位分別為前壁梗死66例，下壁梗死38例，其他部位或復合部位12例。對照組入選108例患者，男性50例，女性58例，平均年齡（57.8±11.3）歲。入院時收縮壓為（154 ±14）mm Hg，舒張壓平均（95±10）mm Hg。合并高血壓患者25例，合并糖尿病患者29例，合并高脂血癥43例，合并有卒中或TIA歷史患者6例，發病到入院時間＜6 h的患者34例，6 h＜入院時間＜12 h 54例，入院時間＞12 h 28例，Killip分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分別為23、65、20、0例。梗死部位分別為前壁梗死63例，下壁梗死33例，其他部位或復合部位12例。兩組比較年齡、性別、合并疾病、既往卒中或TIA次數、吸煙歷史、病情嚴重程度兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。

2.2近期隨訪結果：21 d隨訪顯示，治療組與對照組心肌梗死再發、住院死亡聯合終點發生率分別為6.9%、6.5%。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。兩組總顯效率分別為73.3%、76.8%，總有效率分別為94.8%、96.3%。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。見表1。

2.2長期隨訪結果：長期隨訪12個月，心腦血管事件聯合終點（心肌梗死再發、心絞痛、心力衰竭、死亡、血運重建、腦卒中）發生率分別為14.9%、13.8%，兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。心肌梗死在發率分別為9.5%、9.3%，血運重建發生率分別為6.9%、6.5%，兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。見表2。

2.3實驗室指標：治療第7天隨訪患者的實驗室檢測指標，結果顯示兩組凝血指標（PT、APTT）比較并無明顯統計學差異（P＞0.05）。另外檢測顯示兩組cTn1、CK-MB異常的持續時間比較并無統計學意義（P＞0.05）。同時7 d后檢測血小板聚集率分別為（30.4±6.7）、（30.8±7.3）。見表3。

2.4不良反應及依從性研究：2組發生出血的不良反應分別為0.8%、0.9%，胃腸道不良反應發生率分別8.6%、7.5%，神經系統不良反應發生率（眩暈、頭痛）分別為4.3%、2.8%。粒細胞或血小板減少分

表4兩組不良反應與依從性比較[n（%）]

不良反應治療組對照組P出血反應1(0.8)1(0.9)>0.05胃腸道不良反應(腹痛、腹瀉、惡心)10(8.6)8(7.5)>0.05神經反應(眩暈、頭痛)5(4.3)3(2.8)>0.05粒細胞或血小板減少5(4.3)3(2.8)>0.05堅持12個月服用藥物108(93.1)84(77.8)0.001

別為4.3%、2.8%。不良反應均較輕微，通過繼續服用藥物，患者不良反應逐漸減弱、消退，給予適當胃黏膜保護藥，未行其他處理。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。治療組堅持服用12個月占93.1%，對照組為77.8%，兩組比較具有統計學差異（χ2=10.728，P=0.001）。見表4。

3　討論

近年來，新型抗血小板藥物氯吡格雷預防冠心病缺血事件的安全性和有效性受到極大關注。氯吡格雷與噻氯吡啶同屬thienopyridines類藥物，可抑制ADP介導的血小板激活，但其不良反應明顯低于噻氯吡啶。至今一系列臨床試驗對氯吡格雷近期和遠期療效進行了評價[7]。CAPPIE研究是一項大規模隨機、雙盲、對照臨床試驗，共入選19185例近期心肌梗死、缺血性卒中和確診外周動脈疾病的患者，分別給予阿司匹林、氯吡格雷和安慰劑，隨訪36個月，氯吡格雷較阿司匹林降低心肌梗死、缺血性腦卒中和血管性死亡的危險8.7%。CURE研究將12562例非ST段抬高的ACS患者隨機分為氯吡格雷治療組和安慰劑組，在平均9個月的治療過程中，氯吡格雷組心血管性死亡、非致死性MI或腦卒中的的終點事件發生率較安慰劑組顯著降低[8]。而對其中2658例接受PCI治療的患者進行亞組分析即PCI-CURE研究結果表明，PCI術前平均10 d開始合用氯吡格雷與阿司匹林至術后平均8個月，較安慰劑組顯著降低近期和遠期心血管事件發生率，而未增加嚴重出血并發癥[9]。新近公布的CREDO研究進一步證實PCI術后長期（1年）應用氯吡格雷（75 mg/d）可顯著降低死亡、MI和卒中等不良缺血事件的發生率；術前至少6 h以上開始給予負荷量（300 mg）氯吡格雷可明顯降低死亡、MI或緊急靶血管重建的危險性；嚴重出血性并發癥無明顯增加[10]。目前在我國上市的氯吡格雷有進口氯吡格雷及國產氯吡格雷，進口氯吡格雷每日治療費用平均為19.2元/天，國產氯吡格雷每日治療費用僅為6.4元/天，治療費用減少了2/3，可極大的減輕患者及社會負擔，具有較高的社會意義[11]。但國產氯吡格雷2012年上市，其并未獲得嚴格的臨床試驗驗證，因此其臨床效果及安全性并未得到驗證。本研究基于此，開展一項較為嚴格的臨床試驗驗證國產氯吡格雷的臨床療效。本研究證實，經過國產氯吡格雷的治療顯示治療組與對照組心肌梗死再發、住院死亡聯合終點發生率分別為6.9%、6.5%。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。兩組總顯效率分別為73.3%、76.8%，總有效率分別為94.8%、96.3%。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05），長期隨訪12個月，心腦血管事件聯合終點（心肌梗死再發、心絞痛、心力衰竭、死亡、血運重建、腦卒中）發生率分別為14.9%、13.8%，兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。心肌梗死在發率分別為9.5%、9.3%，血運重建發生率分別為6.9%、6.5%，兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。治療第7天隨訪患者的實驗室檢測指標，結果顯示兩組凝血指標（PT、APTT）比較并無明顯統計學差異（P＞0.05）。另外檢測顯示兩組cTn1、CK-MB異常的持續時間比較并無統計學意義（P＞0.05）。同時7 d后檢測血小板聚集率分別為（40.4±6.7）、（40.8±7.3）。治療過程中，2組發生出血的不良反應分別為2.3%、1.8%，胃腸道不良反應發生率分別7.5%，神經系統不良反應發生率（眩暈、頭痛）分別為4.3%、2.8%。粒細胞或血小板減少分別為4.3%、2.8%。兩組比較不具有統計學差異（P＞0.05）。治療組堅持服用12個月占93.1%，對照組為77.8%，兩組比較具有統計學差異（χ2=10.728，P=0.001）。因此在臨床療效及安全性方面，國產氯吡格雷與進口氯吡格雷相似，在治療的依從性方面國產氯吡格雷12

個月服藥率為93.1%，對照組僅為77.8%，主要原因是國產氯吡格雷的價格更為便宜，患者更能承受。因此本研究證實國產氯吡格雷因與進口氯吡格雷相似的臨床療效及安全性，且長期治療過程中更為經濟，是基層醫院預防心腦血管事件再發的首要選擇。

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A Multicenter， Randomized， Controlled Clinical Trial of Domestic and Imported Clopidogrel Clopidogrel in Treatment with ST-segment Elevation Myocardial Infarction

JIANG Rong-lin1, LI Quan2, HU Xia2, LI Ze-kai3, HUA Kai-yun3
(1 Zhejiang Province Traditional Chinese Medical Hospital, Hangzhou 310000, China; 2 Lujiang People's Hospital, Lujiang 231500, China; 3 Mengcheng People's Hospital, Mengcheng 233500, China)

Objective To observe the domestic clopidogrel and imported clopidogrel for the prevention of recurrent ischemic stroke secondary prevention efficacy and safety. Methods The selected three hospitals because of ST -segment elevation myocardial infarction admitted 224 cases STEAMI first patients were randomly divided into two groups, the treatment group received standard therapy ( ie intravenous thrombolysis, anticoagulation, lipid-lowering, reduce cardiac oxygen consumption， etc.） while giving aspirin （150 mg/d） combined domestic clopidogrel （300 mg first time after 150 mg/d， continuous 21 d after 75 mg/d for 12 consecutive months), the control group were treated with aspirin in the standard treatment based on joint imported clopidogrel , exactly the same methods of administration and treatment groups. Results 21 d follow-up showed that the treatment group and the control group MI recurrence, hospitalization rates combined end point of death was 6.9%, 6.5%, respectively. The total effective rate was 94.8%, 96.3%, respectively. No statistical difference between the two groups (P>0.05). Long-term follow-up of 12 months, the combined endpoint of cardiovascular and cerebrovascular events (recurrent myocardial infarction, angina, heart failure, death, revascularization, stroke) incidence was 14.9%, 13.8%, respectively, the differences between the two groups was not statistically (P>0.05). The other two groups coagulation (PT, APTT) myocardial injury abnormalities (cTn1, CK-MB), platelet aggregation rate comparison was not statistically significant （P>0.05). Two groups occurred during the treatment of bleeding, gastrointestinal adverse reactions, nervous system adverse reactions do not have statistically significant difference （P>0.05). Treatment groups insist on taking 12 months accounted for 93.1%, 77.8% in the control group ， a significant difference between the two groups （χ2=10.728, P=0.001). Conclusion The recent application of domestic clopidogrel reduced platelet aggregation, prevent blood coagulation properties, reducing myocardial injury, reduce the risk of death in patients with myocardial infarction, recurrent myocardial infarction prevention of long-term use ， no significant difference between imported clopidogrel .

Domestic clopidogrel; Imported clopidogrel; ST segment elevation myocardial infarction

R542.2+2

B

1671-8194（2015）36-0018-03