替比夫定序貫治療聚乙二醇α-2a應用24周應答不佳HBeAg陽性CHB患者的療效與安全性分析

任姣姣

（遼寧省遼陽市傳染病醫院，遼寧 遼陽 111000）

替比夫定序貫治療聚乙二醇α-2a應用24周應答不佳HBeAg陽性CHB患者的療效與安全性分析

任姣姣

（遼寧省遼陽市傳染病醫院，遼寧 遼陽 111000）

目的 探討聚乙二醇α-2a治療慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）應答不佳序貫替比夫定（LDT）的臨床療效與安全性。方法 選擇遼陽市傳染病醫院2010年7月至2014年9月收治的119例HBeAg陽性CHB治療24周應用干擾素應答不佳患者，隨機分為2組，其中對照組（59例）給予聯合ADV 10毫克/次；治療組（60例）給予轉換LDT 600mg/次。二者均為1次/天，睡前服用。療程均為48周。比較2組ALT復常率、HBVDNA檢測不到率、HBeAg轉陰率和血清學轉換率。并觀察用藥期間的安全情況。結果 治療組第24周和第48周時ALT復常率均明顯高于對照組（P＜0.05），且治療48周時ALT復常率明顯優于第24周時（P＜0.01）。治療48周時治療組HBVDNA檢測不到率與對照組比較差異無統計學意義。治療組HBeAg陰轉率與HBeAg血清學轉換率均優于對照組（P＜0.05）。119例患者治療期間均無嚴重不良事件發生。結論 替比夫定在聚乙二醇α-2a應答不佳序貫治療時療效顯著且較為安全。

乙型肝炎；慢性；聚乙二醇α-2a；替比夫定

目前，對于CHB患者最重要的措施是抗病毒治療，核苷（酸）類似物和干擾素均為一線藥物[1-2]。1992年開始干擾素（IFN-α）經FDA批準用于乙型肝炎的治療，成為治療乙肝的第一個藥物。不僅具有抗病毒作用，還有抗腫瘤及免疫調節等功能。但是對慢性乙型肝炎患者而言，干擾素α療效個體差異明顯，總體病毒學和血清學應答率僅30%～44%。多年臨床研究表明：因耐藥性逐年增加、反跳率高，少數患者病情加重甚至死亡，使其在慢性乙型肝炎的應用逐漸趨于謹慎。本文選取近4年來遼陽市傳染病醫院119例應用聚乙二醇α-2a治療HBeAg陽性CHB患者，24周應答不佳后序貫應用替比夫定，觀察其臨床療效及安全性，報道如下。

1　對象與方法

1.1對象：選擇我院2010年7月至2014年9月收治HBeAg陽性CHB患者119例，所有患者診斷均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的相關標準。入選標準：CHB病史半年以上，ALT≥2倍正常值上線（ULN），HBeAg陽性，TBIL＜50 μmol/L，半年內未接受過抗病毒治療。排除其他病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化及肝癌等患者。按照隨機數字表達分為2組，其中對照組59例（男36例，女23例），年齡（38.00±8.35）歲；治療組60例（男37例，女23例），年齡（37.00± 7.99）歲。2組年齡和性別等方面均衡，差異均無統計學意義。

1.2治療方法：對照組聯合應用阿德福韋（ADV）10毫克/次，治療組序貫應用替比夫定（LDT）600毫克/次。2組均1次/天，睡前服用，療程均達到48周。

1.3觀察指標：在治療前以及治療第24周和第48周時監測肝功能、血清HBV標志物定量及HBV DNA定量。

1.4安全性指標：治療前進行血常規、腎功、CK3項檢查。治療后每周檢測血常規，治療后24、48周分別進行腎功、CK檢查。并監測在治療及隨訪期間有無神經系統、胃腸道、皮疹、肌肉骨骼等不良事件發生及進展為肝硬化情況。

1.5血清HBV標志物用美國雅培化學發光半定量檢測，HBVDNA用PCR法檢測，試劑盒由凱杰生物工程（深圳）有限公司提供，HBVDNA＜500 copies/ml判定為陰性。

1.6統計學處理：采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。計量資料呈正態分布，2組間比較采用t檢驗。計數資料比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1血清ALT復常率比較：119例患者治療前ALT均≥2ULN。治療第24周和第48周時，治療組ALT復常率均高于對照組（P＜0.05），且治療組治療48周時ALT復常率明顯高于治療第24周時（P＜0.01）。見表1。

表1　2組治療第24周和第48周時ALT復常率比較（%）

2.22組治療48周時血清學應答率比較：所有患者血清HBV DNA治療前均≥105copies/mL。治療第48周時治療組HBV DNA檢測不到率與對照組比較差異無統計學意義。治療組HBeAg陰轉率與HBeAg血清學轉換率均優于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2　2組治療48周時血清學應答率的比較（%）

2.3安全性比較：治療組于24、48周分別有48、32例患者血白細胞下降，對照組24、48周分別有40、44例患者出現血白細胞下降，兩組均應用重組人粒細胞集落刺激因子治療后血白細胞恢復正常。治療組應用24周及48周檢測腎功、肌酸激酶無1例異常。對照組24、48周分別有15、22例發生腎功損害，3例發生肌酸激酶增高。對照組有1例患者發生皮疹。

3　討論

Peg-α-2a是聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）與重組干擾素α-2a結合形成的長效干擾素。干擾素與細胞表面的特異性受體結合，觸發細胞內復雜的信號傳遞途徑并迅速激活基因轉錄，調節多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒復制，抑制細胞增殖，并具有免疫調節作用。目前臨床經常應用于治療慢性乙型肝炎。但其療效在個體之間存在明顯差異，約2/3的患者不能獲得病毒學應答。

替比夫定是美國FDA2006年批準上市的抗HBV藥物，它是一種特異性、選擇性的核苷類似物，具有抗HBV作用強、起效快和耐藥率低等優點。替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物。替比夫定5'-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5'-腺苷競爭，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止，從而抑制乙肝病毒的復制。在細胞培養中，與阿德福韋酯耐藥有關的rtA181V變異的病毒對替比夫定的敏感度減低3～5倍；與阿德福韋酯耐藥有關的N236T變異的病毒對替比夫定仍然敏感[4]。本文證實應用Peg-α-2a治療慢性乙型肝炎應答不佳序貫替比夫定的臨床療效較好，但同時，我們也必須關注其安全性，最主要的是替比夫定引起的肌酸激酶增高，本文119例患者無1例有肌酸激酶的增高，安全性好。

[1] Lok AS,McMahon BJ.Practice Guidelines Committee,American Association forthe Study of Liver Diseases(AASLD ).C hroni c hepatitis B:update of recomm endations[J].Hepatology,2004,39(3): 857-861.

[2] Liaw YF,Leung N,Guan R,et a1.Asian Pacific con sensus state menton the management of chronic hep atitis B:an up date[J].J Gastroenterol Hepatol,2003,18(3):239-245.

[3] 中華醫學會肝病學分會.中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):13-24.

[4] 孫健民,朱增紅,胡慶軍.阿德福韋酯單用或聯合拉米夫定治療YMDD變異的慢性乙型肝炎的療效比較[J].臨床肝膽病雜志, 2008,24(4):293-295.

R512.6+2

B

1671-8194（2015）36-0145-02