纖維蛋白原在可手術切除非小細胞肺癌中的預后意義

田文　高敬華　李永生　張菁華　李際君

·實驗研究·

纖維蛋白原在可手術切除非小細胞肺癌中的預后意義

田文高敬華李永生張菁華李際君

目的 探討可手術切除非小細胞肺癌中纖維蛋白原含量變化與預后的關系。方法 選擇50例可手術的非小細胞肺癌患者，檢測患者術前及術后纖維蛋白原的含量，分析患者的臨床特征、生存期與纖維蛋白原含量的關系。結果 50例手術根治性切除非小細胞肺癌患者中纖維蛋白原含量升高占40%，與性別、年齡、吸煙狀況、組織學分級及臨床分期均相關（P＜0.05）。纖維蛋白原升高的無疾病進展時間26.5個月，3年生存率（40.0%）低于纖維蛋白原正常者（56.7%），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 可手術切除的非小細胞肺癌患者的預后與纖維蛋白原水平相關。

非小細胞肺癌 手術 纖維蛋白原 預后

肺癌患者中非小細胞肺癌（NSCLC）約占85%，其治療首選以手術切除為主的綜合治療。以解剖學特征為基礎的術后pTNM分期系統，仍然是NSCLC術后判定的獨立預后因素。然而，即使是相同術后pTNM分期可能有著完全不同的預后，術后5年生存率30%～70%，存在很大的異質性。作者回顧性分析可手術的NSCLC 50例患者的臨床資料，旨在了解可手術NSCLC患者纖維蛋白原濃度及病理學特點與預后的關系。

1　臨床資料

1.1一般資料 回顧性分析2009年1月至2011年1月本院接受手術治療、具有完整病例資料及隨訪結果的NSCLC患者50例。術前分期包括：血液生化檢查、胸部CT、上腹部B超、骨骼核素掃描、顱腦CT或MRI檢查。懷疑有遠處轉移的患者均排除。術后病理診斷為非小細胞肺癌。排除標準：既往有或合并其他腫瘤患者；影響血液纖維蛋白原濃度的疾病如惡性高血壓、肝臟疾病、有血栓史或正在接受抗凝藥物；曾口服阿司匹林或水楊酸類藥物＜1個月。50例患者基本資料。見表1。

1.2方法 （1）手術切除方式：所有患者行標準肺癌切除術，即肺葉切除加縱隔淋巴結切除術，其中常規肺葉切除術39例（78%），左或右全肺切除術6例（12%），袖狀肺葉切除術5例（10%），淋巴結切除范圍：依照AJCC及Naruke提出的肺癌淋巴引流淋巴結，切除肺門、肺內及縱隔淋巴結。術后輔助治療：I期患者一般不做術后輔助化療；Ⅱ、Ⅲ期患者予4～6個周期以鉑類為基礎的兩藥化療；pN2患者予術后放療（50-60Gy）。（2）纖維蛋白原水平檢測：所有患者于清晨空腹抽取靜脈血3ml。置于枸櫞酸鈉抗凝管中，室溫下以3000r/min離心15 min，取血漿用于檢測。采用免疫比濁法檢測，使用法國STAGO公司STA-compact全自動血凝儀測定。（3）隨訪：所有患者術后＜2年隨訪1次/3個月，繼后1次/6個月，再后隨訪1次/1年，包括問診、全身查體、胸部、上腹部CT、有可疑癥狀行顱腦MRI和骨骼掃描檢查。有氣短、咳嗽、疼痛等癥狀隨時回訪。部分外地患者在當地檢查，均電話隨訪。

表1　非小細胞肺癌纖維蛋白原與臨床病理特點的關系

1.3統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件。計數資料的組間比較用χ2檢驗，用Kaplan-Meier進行生存分析，建立COX回歸分析了解患者的預后相關因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.2血漿纖維蛋白原與臨床特征的相關性 纖維蛋白原濃度平均3.84g/L（3.09～4.88）。30例（60.0%）患者纖維蛋白原正常（＜4g/L），20例（40.0%）纖維蛋白原升高（≥4g/L）。纖維蛋白原濃度和性別、年齡、吸煙史、病理類型、分期和病理類型相關。纖維蛋白原濃度男性明顯高于女性（3.94 VS 3.62，P=0.023），年齡≥65歲高于年齡＜65歲（4.15 VS 3.70，P=0.001），吸煙患者高于不吸煙患者（3.96 VS 3.66，P=0.022）。

2.3纖維蛋白原濃度和生存 3年無復發生存率和總生存率分別為44.0%和52.0%。纖維蛋白原濃度與無疾病生存和總生存呈負相關。高纖維蛋白原血癥比纖維蛋白原正常的患者有較低的無進展生存率（PFS）（35.0%VS 50.0%）和總生存率（40.0%VS 56.7%）。Kaplan-Meier生存曲線顯示高纖維蛋白原患者比纖維蛋白原正常的患者無進展生存率（如圖1）和生存期更差（如圖2）。COX相對危險回歸法表明纖維蛋白原在可手術的NSCLC患者是獨立的預后因素。見表2。

表2　纖維蛋白原含量與生存的關系

圖1　纖維蛋白原升高和正常患者的DFS情況

圖2　纖維蛋白原升高和正常患者的OS情況

3　討論

纖維蛋白原是由肝臟合成和分泌的一種反應蛋白。近年來有大量的研究表明纖維蛋白原在直腸癌［1］、子宮頸癌［2］、卵巢癌［3］、食管癌［4］、和胰腺癌［5］等腫瘤中可作為發病風險和影響預后的指標。最近又有研究［6］表明在晚期非小細胞肺癌中纖維蛋白原水平也可作為患者的獨立預后因素，但是否可預測能手術的非小細胞肺癌患者的生存和后續治療尚未見報道。

約50%惡性腫瘤患者和＞90%出現轉移灶者并發凝血和（或）纖溶異常［7］。表現為凝血因子水平升高、血小板計數增高、凝血纖溶系統激活特異性標志物水平升高［8］，伴有高凝狀態的腫瘤常表現出瘤負荷大，腫瘤進展快，化療反應率低以及最終預后差的臨床特點［9］。而纖維蛋白原是血漿中含量最高的凝血因子，與腫瘤的發生、發展均有關，且與腫瘤的轉移及粘附關系密切［10］，因此提示纖維蛋白原可能是臨床預測能手術的非小細胞肺癌患者的生存的理想標記物。腫瘤組織最大直徑是影響患者分期以及預后的重要因素，本資料結果顯示，纖維蛋白原水平和腫瘤最大直徑正相關，提示纖維蛋白原水平對患者的預后也存在影響。

接受根治術的非小細胞肺癌患者術前血漿纖維蛋白原水平和病理腫瘤分期和血管侵犯正相關，提示其是非小細胞肺癌術后遠處轉移的一個危險因素。這表明纖維蛋白原參與腫瘤進展和轉移的過程。在腫瘤發生發展過程中，血管的再生至關重要，而在腫瘤細胞外基質中的纖維蛋白有重要作用，交聯的纖維蛋白在腫瘤細胞外基質中可構成穩定的骨架結構，纖溶酶沉積激活纖維蛋白溶解，導致細胞外基質的降解，從而有利于血管形成過程中內皮細胞的遷移和腫瘤細胞的擴散［11］。

術前纖維蛋白原升高的患者預后較差，高纖維蛋白原血癥比纖維蛋白原正常的患者無進展生存率（49.2%VS63.3%）和總生存率（66.0%VS 80.9%）較低。分析原因可能與纖維蛋白原產生增值信號如FGF-2［12］、VEGF［13］，促進腫瘤的生長，而且纖維蛋白原沉積在腫瘤細胞周圍，增加腫瘤細胞和血小板之間相互作用，從而形成凝血酶，楊艷麗等［14］認為，凝血酶誘發腫瘤細胞對血小板的聚集和內皮細胞的粘附，促進腫瘤植入及遷徙。另外，術前纖維蛋白原升高者，腫瘤有可能不完全在原發部位，可能已有潛在的微小遠處轉移，根治手術切除原發灶，而潛在轉移灶依舊存在，因此患者無復發生存率和總生存率低，提示預后差。

總之，術前血漿纖維蛋白原水平與可手術的非小細胞肺癌患者根治性切除術后預后相關。若能在原有的TNM分期基礎上加上纖維蛋白原、基因突變等因素，無疑將增加術后分期的準確性，增加術后預后判定的準確性，指導術后輔助治療，實施真正的個體化治療。但本資料病例數偏少，后續治療方案較多，治療分配不均衡，需要進一步大規模多中心的研究和隨訪，以更加充分地評價其在肺癌患者中的價值。

1Yamashita H， Kitayama J， Taguri M， et al. Effect of preoperative hyperfibrinogenemia on recurrence of colorectal cancer without a systemic inflammatory response. World J Surg，2009，33（6）：1298～1305.

2Polterauer S， Seebacher V， Hefler-Frischmuth K， et al. Fibrinogen plasma levels are an independent prognostic parameter in patients with cervical cancer. Am J Obstet Gynecol，2009，200（6）：641～647.

3Polterauer S， Grimm C， Seebacher V， et al. Plasma fibrinogen levels and prognosis in patients with ovarian cancer： a multicenter study. Oncologist，2009，14（10）：979～985.

4Takeuchi H， Ikeuchi S， Kitagawa Y， et al. Pretreatment plasma fibrinogen level correlates with tumor progression and metastasis in patients with squamous cell carcinoma of the esophagus. J Gastroenterol Hepatol，2007，22（12）：2222～2227.

5Guo Q， Zhang B， Dong X， et al. Elevated levels of plasma fibrinogen in patients with pancreatic cancer： possible role of a distant metastasis predictor. Pancreas，2009，38（3）：e75～e79.

6龔晶，曲秀娟，劉云鵬，等. 晚期非小細胞肺癌患者一線化療前纖維蛋白原狀態與預后的相關性. 中國醫科大學學報，2013，42（4）：307～309，317.

7Haemostatic abnormalities and malignant disease. Lancet，1986，1（8476）：303～304.

8Franchini M， Montagnana M， Targher G， et al. Pathogenesis，clinical and laboratory aspects of thrombosis in cancer. J Thromb Thrombolysis，2007，24（1）：29～38.

9Ferrigno D， Buccheri G， Ricca I. Prognostic significance of blood coagulation tests in lung cancer. Eur Respir J，2001，17（4）：667～673.

10Gerner C， Steinkellner W， Holzmann K， et al. Elevated plasma levels of crosslinked fibrinogen gamma-chain dimer indicate cancer-related fibrin deposition and fibrinolysis. Thromb Haemost，2001，85（3）：494～501.

11Sahni A， Simpson-Haidaris P J， Sahni S K， et al. Fibrinogen synthesized by cancer cells augments the proliferative effect of fibroblast growth factor-2 （FGF-2）. J Thromb Haemost，2008，6（1）：176～183.

12Sahni A， Francis C W. Vascular endothelial growth factor binds to fibrinogen and fibrin and stimulates endothelial cell proliferation. Blood，2000，96（12）：3772～3778.

13楊艷麗，陳超.凝血酶與腫瘤的研究進展.實用醫學雜志，2011，27（4）：556～557.

Objective To explore the relationship between the serum fi brinogen concentration and the clinical prognosis in operable non-small cell lung cancer patients. Methods We retrospectively examined 50 patients who underwent plasma fi brinogen examination before and after operation. The relationship between plasma fi brinogen status and the clinical characteristics，postoperative survival were analyzed retrospectively. Results The total incidence of hyperfibrinogenemia was 40%.Serum fibrinogen concentration was significantly associated with sex，age，smoking behavior，histologic grade，and clinical stage（P＜0.05）. Patients with hyperfi brinogenemia had lower progression-free survival （26.5 months） and three-year overall survival rates （40.0% versus 56.7%） than those with normal serum fi brinogen concentration（P＜0.05）. Conclusion Preoperative serum fi brinogen is closely related to prognostic and survival status in operable NSCLC patients.

Non-small cell lung cancer Operation Serum fi brinogen Prognosis

061000 河北省滄州市中心醫院腫瘤內科