超說明書用藥不等于濫用藥

本刊記者 許方霄

“目前，我國常用的三千多種化學藥當中，有相當一部分是根據醫生的臨床經驗在使用，容易造成臨床的不安全。”針對醫院中普遍發生的超說明書用藥問題，亞寶藥業董事長任武賢顯得不無擔憂。的確，超說明書用藥在臨床實踐中十分常見，甚至對于醫生來說，這是不可避免的。為了規范這一行為，2010 年3 月18日，廣東省藥學會在《藥品未注冊用法專家共識》（粵藥會〔2010〕8 號）中指出，超說明書用藥是合法且需要規范管理的用藥行為，隨后又陸續印發了關于超說明書用藥的多份文件。近日，廣東省藥學會組織了幾家醫療機構編寫了《超藥品說明書用藥目錄（2015 年版）》。為何超說明書用藥能長期引起業內人士的關注？超說明書用藥到底合理不合理？超說明書用藥與濫用藥之間又有何聯系？帶著這些問題，記者采訪了首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥劑科的徐蓓博士。

超說明書用藥是因為說明書有滯后性

提到藥品說明書的發展歷程，徐蓓博士說，在藥品還沒有說明書的時代，那時的醫學被稱為經驗醫學，醫生們就是憑借自己的醫學經驗為患者用藥。雖然在現在看來，經驗醫學時期的醫生們的行為有點“草菅人命”的意味，但不可否認，現在很多藥物的藥效發現就是根據前人的經驗而來。“也許是醫生當時給錯藥了，也可能是突發奇想，雖然當時的原因我們已經不得而知，但最終的結果是在臨床實踐時發現治療某種病的藥還能治療另一種病。”徐蓓博士說。

隨著醫學的發展，開發藥的流程也變得更加嚴格和復雜，必須經過對細胞、藥理、分子等體外實驗的研究；然后再進行體內實驗，觀察藥物對動物是否有效，安全性如何；臨床前還得做大的動物如畢格狗的實驗。徐蓓博士明確地說：“完成這一系列研究覺得有效而且安全之后，制藥廠商才能報FDA 審批，待審批通過以后，才能在人體上做實驗。”

由于藥品說明書是FDA 在規范了藥品研發以后形成的具有法律效力的文件，所以藥品說明書也就成為處理醫療糾紛的主要法律文件，屬于法律規定的臨床用藥常規，具有明確的法律效力。從法律層面來說，臨床醫師應按說明書用藥，否則有一定法律風險，并將可能承擔相應的法律后果。徐蓓博士坦言，即便超說明書用藥可能會給醫生招來麻煩，但超說明書用法在臨床中仍然非常常見。為何明知超說明書用藥有可能會引火上身，醫生們卻仍然堅持超說明書用藥？“因為藥品說明書具有滯后性，而醫生的天職首先是治病救人。”徐蓓博士指出，任何一個國家，如果想修改藥品說明書，過程比較復雜，需要按照一定程序進行，只有通過FDA 審批才能對其進行修改。“更何況，基于當前評審藥品存在大量積壓的現狀，無論是等候時間還是經濟花費，修改說明書付出的代價都是巨大的。”所以，臨床上發現已經可以超說明書用藥的藥品，雖然說明書在很長一段時間都得不到修改，但為了治病救人，醫生們也只有“鋌而走險”了。

超說明書用藥不一定是濫用藥

既然藥品說明書是具有法律效力的，那么超說明書用藥，是不是就是不合法的行為？超說明書用藥是不是就是濫用藥？對此，徐蓓博士表示，對于超說明書用藥是否合理的判斷很混亂，沒有任何組織可以對此作出準確的界定。徐蓓博士說，濫用藥就是不合理用藥，它與超說明書用藥之間存在交叉部分，但是超說明書用藥不一定就是濫用藥。“可能有一部分超藥品說明書用藥也會存在不合理的地方，但不合理用藥不一定是超說明書用藥。”徐蓓博士強調，超說明書用藥是從患者的利益出發和考慮的，如果超說明書用藥沒有任何證據支持的用藥，那就是不合理用藥。

徐蓓博士表示，自己也多次遇到超說明書用藥的情況。“曾有一位婦產科主任和我說起，阿司匹林可以用于進行人工輔助生殖技術。”徐蓓博士說，雖然也有一些文獻報道，對于那些子宮內膜薄的病人來說，阿司匹林可以影響子宮血液、改善子宮血流、促進子宮發育，從而提高胚胎著床的效果，提高成功率，但由于目前還沒有確鑿的證據支持，所以阿司匹林在人工輔助生殖技術方面的效果到底如何還不得而知。此外，徐蓓博士在做處方點評的時候，看到一張患慢性硬膜下血腫的患者的處方，其中有一種阿托伐他汀的藥。“這是一種降脂藥，但在處方上并沒有該患者血脂高的記錄，當時我以為是醫生的漏診。”但在和醫生交流后，徐蓓博士才得知，這個處方并沒有問題。“醫生說，當前有報道阿托伐他汀在治療慢性硬膜下血腫這種疾病上是有效的，而且目前正在進行大規模臨床實驗。”

徐蓓博士說：“超說明書用藥的證據就像病理診斷癌癥一樣，惡性和良性的區分并不是那么明顯，它們之間呈現一個梯度的變化，合理與否還是比較難區分的，尤其是在證據比較少的情況下，要想判斷超說明書用藥合不合理，必須查閱專業書籍、文獻發布等相關證據。”

超說明書用藥是醫生必備技能

徐蓓博士介紹，超說明書用藥大致分為四種，包括適應證、給藥劑量、給藥人群和給藥途徑等與藥品說明書不同的用法。徐蓓博士說，超說明書用藥大多都是在臨床中發現的。“比如偉哥，它最初是治療心臟病的藥，但它在臨床上治療心臟病的效果并不是很好，而有醫生發現，它對病人存在勃起的副作用，于是他就提出將偉哥用于治療陽痿的想法。”徐蓓博士說，與此相似的藥品還有很多，如甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是一種抗腫瘤藥物，但如今臨床上將其廣泛用于治療類風濕疾病。

此外，在給藥途徑的改變上，徐蓓博士以自己的工作為例。“比如血腦屏障問題，萬古霉素是治療MRSA（耐藥金黃色葡萄球菌感染）的標準藥物，而一般來說，在神外手術后，必須要增強藥物在血腦內的濃度，于是專家們會采取鞘內給藥或腦血內給藥的方式——直接將藥物打到腦子里面，增強藥量，使藥物在腦子里循環。”她詳細解釋道，“如果正常途徑給藥，藥透過得少，則可能會產生耐藥和療效不佳，而直接打到腦子里去，增加藥物的濃度，本來可能有一些耐藥的細菌，在增強藥物濃度后可能就把它殺滅了。”徐蓓博士說，在神外手術后，專家一般都會選擇萬古霉素來治療，并且會選擇給患者使用鞘內給藥的方式。“雖然科研性的證據比較少，但是專家們的普遍認為還是很有必要的。但說實話，鞘內給藥是沒有什么比較好的證據的，也就是經驗使用。”徐蓓博士補充道。

徐蓓博士表示，自己整理過很多說明書的用法，發現超說明書用藥在腫瘤科和兒科比較集中。她指出，其實很多抗腫瘤藥物的機制是共同的，所以對肺癌有效的藥物可能對結腸癌、血液系的腫瘤也是很有效的，但是說明書中卻沒有明確標明。“如果要修改說明書的話，又得從臨床實驗重新做。”徐蓓博士說道。而兒童用藥的劑量很多情況下是醫生根據自己的經驗摸索的。“由于兒童藥本身就很少，加之大部分說明書都不規定兒童的劑量，如果按照說明書用藥，那么兒童生了病以后，基本上就是無藥可用的狀況。”

“合理的超說明書用藥是一位醫生的必備的技能。”徐蓓博士認為，超藥品說明書在臨床上很常見，也是不能避免的，如果在臨床上完全按照說明書用藥，則很難達到醫療的目的。“合理的超說明書用藥很必要。”徐蓓博士說，“如果完全按照說明書用藥，則會出現兩點弊端，第一，會導致學科發展的停滯；第二，病人的治療權益也會受到影響。”

醫生超說明書用藥不應受限制

FDA 明確表示，不強迫醫生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法。“超說明書用藥在美國是沒有人禁止的，也沒有人去管，但是在目的上有嚴格要求：一是不能以人體作為實驗目的，必須出于對患者的治療和受益的考慮；二是不能是商業的行為；三是患者要知情同意。”徐蓓博士說道。

一般來說，FDA 管不了醫生用藥，它只負責審批制藥廠商申請的材料。“在美國，醫生是可以推廣超說明書用藥的，但是制藥廠商卻不能這么做。”徐蓓博士說，以甲氨蝶呤為例，雖然在臨床上治療類風濕是很常見的用法，但是制藥廠商卻不可以推廣超藥品說明書用藥。“說明書上沒有明確標明的，制藥廠商是不能和醫生或患者宣傳，例如說‘我這個藥對治療類風濕有奇效，你們都來用’這種話，在這方面是有相關的法律規定的。”對于目前尚不完善的超說明書用藥目錄，徐蓓博士略顯無奈，但她說：“要想把目錄做全面還是很困難的，畢竟它在不停地變化。即使美國這個各學科發展都很權威的國家，至今也沒有發布一個完整的目錄，這其中也是有原因的。”

“用藥指南”是各個學會根據臨床證據來制定的，但在多個場合聽到不同的醫生表示，遵循“用藥指南”是身為醫生的基本技能，但是真正的好醫生應該是凌駕于“用藥指南”之上的。“因為病人每個不同個體之間是有差異的，根據不同的個體選擇不同的藥物，而說明書只是一個很小的基礎，超說明書能豐富臨床用藥的范圍，如果絕對限制是絕對不行的。”徐蓓博士說，超說明書用藥應該是醫生的權利之一，應該得到法律的允許。“我國在超藥品說明書方面，應該和美國一樣，醫生不應受到限制，雖然有風險，但是憑借醫生的知識和水平，是否對患者使用超藥品說明書，他們還是有能力做出界定和權衡的。”

徐蓓博士說，在中國對于醫生來說，超說明書用藥在法律上存在一定的用藥風險。如今醫患關系也比較緊張，如果用不好的話，可能會造成醫生的法律責任。因此，為了保障醫生和患者之間的利益，在當前臨床對超藥品說明書目錄存在需求巨大之際，至少能出現一些關于用法的相關報道，將目前對于用法的循證醫學的證據進行歸納，為醫生們提供臨床用藥的參考。“法律對超藥品說明書用藥應該有一個更加寬容和許可的態度，至少應該有一個容許的度。”徐蓓博士強調。