莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核54例及細(xì)胞免疫功能變化

溫俊霞，安賀娟，張進(jìn)明，王菁

（1.河北省胸科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北石家莊050041；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，河北石家莊050011；3.河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊050011）

莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核54例及細(xì)胞免疫功能變化

溫俊霞1，安賀娟1，張進(jìn)明2，王菁3

（1.河北省胸科醫(yī)院臨床藥學(xué)部，河北石家莊050041；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，河北石家莊050011；3.河北省石家莊市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊050011）

目的探討莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的臨床療效及對患者免疫功能的影響。方法選取醫(yī)院收治的耐多藥肺結(jié)核患者108例，按治療方式不同分為觀察組和對照組，各54例。觀察組患者采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化學(xué)治療（簡稱化療），對照組患者采用左氧氟沙星聯(lián)合卷曲霉素化療。結(jié)果治療后，觀察組患者外周血CD4+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)水平明顯低于對照組，白細(xì)胞介素（IL）-17表達(dá)水平明顯高于對照組（P＜0.05）；觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收好轉(zhuǎn)率和空洞縮小明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間顯著短于對照組（P＜0.05）；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核，能有效調(diào)節(jié)CD4+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和IL-17表達(dá)水平，改善免疫功能，療效顯著，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

耐多藥肺結(jié)核；莫西沙星；卷曲霉素；免疫功能

耐多藥結(jié)核病是指對至少2種以上抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的結(jié)核?。?］。目前，莫西沙星等化學(xué)治療（簡稱化療）藥物廣泛應(yīng)用于該病的治療中。莫西沙星是新一代氟喹諾酮類抗生素，具有吸收好、滲透性強(qiáng)、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)［2］。卷曲霉素屬環(huán)多肽類藥物，能抑制細(xì)菌DNA復(fù)制，殺滅結(jié)核分枝桿菌［3］。兩者聯(lián)合應(yīng)用，能發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。筆者觀察了莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取醫(yī)院2012年6月至2014年9月收治的耐多藥肺結(jié)核患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：痰結(jié)核菌培養(yǎng)陽性；X線胸部攝片檢查證實(shí)為肺結(jié)核，出現(xiàn)結(jié)核浸潤病灶；病程不足3年；對2種以上抗結(jié)核藥物耐藥；患者及其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核合并肺外結(jié)核；心腎功能障礙；惡性腫瘤；心血管疾??；對化療藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)［4］。按治療方式不同分為觀察組和對照組，各54例。觀察組中，男31例，女23例；年齡29～68歲，平均（46.72± 11.38）歲；病程2～36個(gè)月，平均（9.31±2.97）個(gè)月。對照組中，男30例，女24例；年齡30～67歲，平均（45.83±11.17）歲；病程2～35個(gè)月，平均（9.08±2.62）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療。化療方案：莫西沙星片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100158，規(guī)格為每片0.4 g），口服，每次0.4 g，每日1次；注射用卷曲霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055187，規(guī)格為每支0.5 g）靜脈滴注，每次0.75 g，每日1次；丙硫異煙胺片（遼寧倍奇藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10983134，規(guī)格為每片0.1 g）口服，每次0.2 g，每日3次；帕司煙肼片（重慶華邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H50022019，規(guī)格為每片0.1 g）口服，每次0.3 g，每日3次；吡嗪酰胺片（安徽東盛制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34022731，規(guī)格為每片0.25 g）口服，每次0.5 g，每日4次。強(qiáng)化期采用莫西沙星、卷曲霉素、丙硫異煙胺、帕司煙肼、吡嗪酰胺化療3個(gè)月；鞏固期采用莫西沙星、丙硫異煙胺、帕司煙肼、吡嗪酰胺化療9個(gè)月，總療程12個(gè)月。對照組患者采用左氧氟沙星聯(lián)合卷曲霉素治療?；煼桨福鹤笱醴承瞧ǔ啥继煦y制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066521，規(guī)格為每片0.1 g）口服，每次0.4 g，每日1次。其他化療藥物使用方法與觀察組相同。兩組患者在化療過程中均采用葡醛內(nèi)酯片（吉林敖東集團(tuán)大連藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022124，規(guī)格為每片0.1 g）保肝治療，每次0.1 g，每日3次，并輔以營養(yǎng)支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痰菌轉(zhuǎn)陰：治療12個(gè)月后結(jié)核菌培養(yǎng)1次和痰涂片查抗酸桿菌3次，痰涂片和痰培養(yǎng)均為陰性視作痰菌陰轉(zhuǎn)。記錄治療12個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)，計(jì)算陰轉(zhuǎn)率。病灶吸收：治療后胸片檢查病灶吸收大于1/2為明顯吸收，病灶吸收小于1/2為吸收，病灶無改變?yōu)闊o變化。吸收好轉(zhuǎn)=吸收明顯+吸收。空洞閉合：治療后胸片檢查空洞消失為閉合，空洞縮小大于1/2為縮小，空洞縮小小于1/2為不變，空洞縮小=空洞閉合+縮小。

抽取患者治療前、治療12個(gè)月后清晨空腹肘靜脈血6 mL，以3 000 r/min的速率離心5 min，分離血清，-80℃保存。選用單克隆抗體（美國BD公司），參照克隆抗體說明書對細(xì)胞表面染色，用流式細(xì)胞儀分析染色結(jié)果，分析CD4+CD25+，CD4+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞占CD4+T細(xì)胞的比率。選用人白細(xì)胞介素（IL）-17試劑盒（德國IBL公司），采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清IL-17水平，操作按試劑盒說明書進(jìn)行。

記錄患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間和癥狀改善時(shí)間，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療過程中出現(xiàn)的心率過快、白細(xì)胞減少、肝功能損傷、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。

表1 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)和IL-17水平變化比較（±s，n=54）

表1 兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)和IL-17水平變化比較（±s，n=54）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別觀察組對照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后CD4+CD25+/ CD4+（%）27.81±6.23 18.75±3.18*△27.59±6.07 22.42±3.96*CD4+CD25+CD127low/ CD4+（%）7.49±2.02 5.58±1.24*△7.46±2.15 6.28±1.86*IL-17（ng/L）14.51±7.25 23.67±6.91*△14.64±7.43 19.78±7.63*

表2 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收和空洞閉合情況比較［例（%），n=54］

表3 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間比較（±s，n=54）

表3 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀改善時(shí)間比較（±s，n=54）

癥狀改善時(shí)間（d）16.72±4.93 28.45±6.83 8.569＜0.05組別觀察組對照組t值P痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間（月）4.16±0.75 6.59±0.94 6.486＜0.05

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=54］

3 討論

臨床耐多藥結(jié)核病的藥物治療作用機(jī)制是通過藥物化療殺死結(jié)核分枝桿菌［5］。莫西沙星具有較好的抗菌活性，能殺死細(xì)胞內(nèi)外的耐藥結(jié)核桿菌，且耐藥性低［6］。卷曲霉素通過抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制而殺滅結(jié)核分枝桿菌。莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療效果更佳［7］。本研究中，觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、空洞改善率均明顯高于對照組（P＜0.05），且痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間、癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間均明顯短于對照組（P＜0.05），表明莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的療效更顯著。

結(jié)核病發(fā)病與機(jī)體免疫功能異常密切相關(guān)［8］。細(xì)胞免疫參與肺結(jié)核的免疫應(yīng)答反應(yīng)，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫對結(jié)核病患者的免疫功能具有重要影響［9］。CD4+T淋巴細(xì)胞內(nèi)亞群的免疫平衡狀態(tài)調(diào)節(jié)影響結(jié)核病的耐藥性。CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞能對Th細(xì)胞免疫反應(yīng)形成保護(hù)性抑制，減輕過強(qiáng)免疫反應(yīng)對機(jī)體的損害。機(jī)體受結(jié)核分枝桿菌感染后免疫反應(yīng)強(qiáng)烈，CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞對Th細(xì)胞免疫反應(yīng)保護(hù)性抑制使CD4+CD25+表達(dá)水平升高［10］。CD4+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能更有效反映CD4+CD25+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能。本研究中，兩組患者化療前CD4+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)水平無明顯差異，觀察組患者化療后明顯低于對照組（P＜0.05），表明莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化療能更有效治療耐多藥肺結(jié)核，促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)。Th17 T淋巴細(xì)胞在結(jié)核的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要的免疫作用。IL-7是Th17細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子，能有效介導(dǎo)病變的組織炎性反應(yīng)，促進(jìn)免疫應(yīng)答［11］。結(jié)核發(fā)病時(shí)，Th17細(xì)胞應(yīng)答受到抑制，無法產(chǎn)生有效的保護(hù)性免疫反應(yīng)，故IL-17表達(dá)水平明顯低于健康人。本研究中，觀察組患者治療后IL-17表達(dá)水平明顯高于對照組（P＜0.05），表明莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素化療能有效調(diào)節(jié)IL-17表達(dá)水平，減輕炎性反應(yīng)。

綜上所述，采用莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核，能有效調(diào)節(jié)CD4+CD25+CD127low調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和IL-17表達(dá)水平，改善免疫功能，同時(shí)痰菌轉(zhuǎn)陰率高，病灶吸收好，恢復(fù)時(shí)間快且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

［1］趙冬梅，楊成，李婷，等.196例耐多藥肺結(jié)核應(yīng)用含大環(huán)內(nèi)酯卷曲霉素及其他抗結(jié)核藥物的臨床觀察［J］.中國醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（16）：75-77.

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Efficacy and Cellular Immune Function Research of Moxifloxacin Combined with Capreomycin for Treating Multi-Drug Resistant Pulmonary Tuberculosis in 54 Cases

Wen Junxia1，An Hejuan1，Zhang Jinming2，Wang Jing3
（1.The Chest Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang，Hebei，China050041；2.Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang，Hebei，China050011；3.Shijiazhuang First Hospital，Shijiazhuang，Hebei，China050011）

ObjectiveTo investigate the efficacy and cellular immune function of moxifloxacin combined with capreomycin in treating multi-drug resistant pulmonary tuberculosis.Methods108 cases of patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in the hospital were selected and divided into the observation group and the control group according to different treatment methods.The observation group was treated with moxifloxacin combined with capreomycin，the control group was treated with levofloxacin combined with capreomycin.ResultsAfter the treatment，the peripheral blood CD4+CD25+CD127lowregulatory and T cells of the observation group was significantly lower than the control group，and the IL-17 expression levels was significantly higher than the control group（P＜0.05）.The sputum negative conversion rate of patients，lesions improved absorption rate and cavity narrowing of observation group was significantly better than the control group（P＜0.05）.The sputum negative conversion time and symptoms improved time of observation group was significantly shorter than the control group（P＜0.05）.There was no significant difference in the adverse reaction rate of the two groups（P＞0.05）.ConclusionMoxifloxacin combined with capreomycin in treating multi-drug resistant pulmonary tuberculosis can effectively adjust the peripheral blood CD4+CD25+CD127lowregulatory and T cells and IL-17 expression levels，and improve the immune function with significant efficacy and few adverse reactions.and is worthy of clinical promotion.

multi-drug resistant pulmonary tuberculosis；moxifloxacin；capreomycin；immune function

R969.4；R978.69

A

1006-4931（2015）20-0026-03

溫俊霞（1977-），女，漢族，河北欒城人，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)樗帉W(xué)，（電子信箱）wenmii@163.com；安賀娟（1978-），女，漢族，大學(xué)本科，主管護(hù)師，研究方向?yàn)榻Y(jié)核內(nèi)科護(hù)理，本文通訊作者，（電子信箱）anhejuan@126.com。

2015-04-09）