LCZ696開啟射血分數減低心力衰竭患者治療的新時代：來自PARADIGM-HF的證據

徐延敏，王東昕，崔站前，郭星梅

LCZ696開啟射血分數減低心力衰竭患者治療的新時代：來自PARADIGM-HF的證據

徐延敏，王東昕，崔站前，郭星梅

徐延敏（1965-），醫學博士，教授，主任醫師，碩士研究生導師。天津醫科大學跨世紀人才。畢業于天津醫科大學醫療系。天津心臟病研究所起搏與電生理研究室主任，心臟科病區主任，行政副主任。從事心血管內科臨床及基礎研究，主要研究方向為冠心病的介入治療，起搏器植入及快速心律失常的消融治療。已完成天津市科委及天津醫科大學等科研課題5項，填補天津市技術空白1項，參與申請國家自然科學基金1項，獲天津市科技進步二等獎1項，天津市科技獎1項。2010年9月—2011年2月在Ninewells Hos?pital of University of Dundee UK做高級訪問學者，參與編寫《實用臨床心臟病診斷治療學》、《臨床醫師口袋叢書》、《心臟病學高級教程》、《實用冠心病學》等醫學著作8部，發表論文70篇，SCI收錄8篇。

心力衰竭（心衰）是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征，其發病率、病死率高。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的長期激活在心衰發生發展的病理生理學機制中發揮著重要作用。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）以及醛固酮受體拮抗劑（MRA）已經被大規模臨床試驗證實對心衰具有良好的治療效果，在心衰藥物治療策略中處于重要地位。2014年8月30日在歐洲心臟病學會年會首次公布PARADIM-HF的研究結果顯示，在患者已經使用了β受體阻滯劑和MRA基礎之上，LCZ696使心血管病死亡風險降低了20%，慢性心衰患者因心衰而住院的次數減少了21%。LCZ696以其獨特的雙相作用模式，再次證實調節神經內分泌是治療心衰的現代觀念。LCZ696將帶來傳統心衰藥物治療的革新。心衰治療將大跨步進入一個新時代。

心力衰竭；LCZ696；神經內分泌；PARADIGM-HF

心力衰竭（心衰）是由于任何心臟結構或功能異常導致心室充盈或射血能力受損的一組復雜臨床綜合征。心衰為各種心臟疾病的終末階段，其發病率高，病死率高。我國2003年對納入10個省市、20個城鄉調查點，35～74歲的15 518例城鄉居民調查顯示，我國心衰患病率為0.9%，預估我國心衰患者450萬。對我國10 714例心衰住院病例回顧性調査顯示，各年齡段心衰病死率均高于同期其他心血管疾病，其主要死亡原因依次為左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）［1］。隨著人口老齡化的加劇，冠心病、高血壓、糖尿病、心肌梗死等常見致心衰疾病的發病率逐年增加，心衰的患病率顯著上升，心衰給人類帶來的健康和經濟負擔會越來越重。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的過度激活與心衰發生的關系

RAAS的過度激活會導致炎癥反應和氧化應激反應的活性增加，進而導致心肌肥厚，間質纖維化，心肌凋亡，最終導致心室重構。RAAS的長期激活在心衰發生發展的病理生理學機制中發揮著重要作用。有研究顯示心室重構是心衰發生發展的基本機制，其中RAAS等神經內分泌和多種細胞因子的過度激活發揮了重要的作用，其長期、慢性的激活促進心室重構，加重心肌損傷和心功能的惡化，反過來又進一步激活神經內分泌和多種細胞因子的分泌。

2 RAAS抑制劑對射血分數及心衰的影響

作用于RAAS的藥物主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）以及醛固酮受體拮抗劑（MRA）3種，目前已在各國心衰指南中被推薦使用［1-3］。在2014年中國心力衰竭診斷和治療指南［1］中，ACEI對于所有左室射血分數（LVEF）下降的心衰患者（除了禁忌或者不耐受）為（Ⅰ類，A級）推薦，心衰高危人群為（Ⅱa類，A級）推薦。MRA用于LVEF≤0.35，NYHAⅡ～Ⅳ級的患者；已經使用ACEI（或ARB）和β受體阻滯劑治療，仍持續有癥狀的患者（Ⅰ類，A級）；急性心肌梗死（AMI）后、LVEF≤0.40，有心衰癥狀或既往有糖尿病病史者（Ⅰ類，B級）。ARB用于不能耐受ACEI的患者（Ⅰ類，A級），也可用于經利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意、又不能耐受MRA的有癥狀心衰患者（Ⅱb類，A級）。目前作用于RAAS的藥物ACEI、ARB以及MRA都已經被大規模臨床試驗證實可顯著改善射血分數，對心衰具有良好的治療效果，在心衰藥物治療策略中處于重要地位。因此阻斷神經內分泌的過度激活成為治療心衰的現代觀念。

3 RAAS抑制劑相關的循癥醫學證據

CONSENSUS［4］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入253例嚴重充血性心衰患者（NYAHⅣ級），在常規治療（包括洋地黃、利尿劑、血管擴張劑等，但不包括ACEI）的基礎上，隨機接受依那普利2.5～40 mg/d（n=127）或安慰劑（n= 126）治療，平均隨訪188 d，主要終點為6個月病死率及死亡原因，結果顯示依那普利組6個月病死率降低40%，總體病死率降低27%。SOLVD［5］是另外一項大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入2 569例LVEF≤0.35的慢性心衰患者，在常規治療（包括洋地黃、利尿劑、血管擴張劑等，但不包括ACEI）的基礎上，隨機接受依那普利2.5～20 mg/d（n=1 285）或安慰劑（n=1 284）治療，平均隨訪41.4個月，主要終點為病死率及再住院率，結果顯示依那普利組較對照組病死率降低16%。SAVE［6］是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，納入2 231例心梗后3～16 d、射血分數≤0.40、無明顯心衰或心肌缺血癥狀的患者，在常規治療（包括飲食調節、利尿劑、洋地黃、β受體阻滯劑、阿司匹林等，但不包括ACEI）的基礎上，隨機接受卡托普利6.25～150 mg/d（n=1 115）或安慰劑（n=1 116）治療，平均隨訪42個月，研究終點為全因死亡、心源性死亡、心衰進展、因心衰入院、心梗再發等，結果顯示卡托普利組全因死亡率降低19%。AIRE［7］是一項多國家、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入來自14個國家144家中心的2 006例急性心梗后心衰患者，在常規治療（包括利尿劑、地高辛、β受體阻滯劑等，但不包括ACEI）的基礎上，隨機接受雷米普利2.5～10 mg/d（n=1 014）或安慰劑（n=992）治療，平均隨訪15個月，主要終點為全因死亡，研究顯示雷米普利組較對照組全因死亡率降低27%。CONSENSUS、SOLVD、SAVE、AIRE等研究奠定了ACEI在心衰指南中的基石地位，ACEI是被證實能降低心衰患者病死率的第一類藥物，也是循證醫學證據積累最多的藥物，是公認的治療心衰的基石和首選藥物。4大研究證實，ACEI不僅能降低心衰患者病死率，還能降低心衰患者再住院率，提高其生活質量。Val-HeFT［8］研究是一項旨在評價在標準抗心衰治療基礎上加用ARB纈沙坦對心衰患者預后的影響的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共納入5 010例年齡≥18歲、LVEF＜0.40、NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者，接受標準抗心衰治療（包括ACEI、β受體阻滯劑、利尿劑和地高辛等）至少2周，隨機分為纈沙坦組（40～160 mg/d，每天2次）或安慰劑組，主要終點為全因死亡率與因心衰死亡率，結果顯示，纈沙坦在標準抗心衰治療基礎上（包括ACEI）可顯著降低因心衰死亡率13%。CHARM-Alternative試驗［9］納入26個國家的618個中心，共228例NYHAⅡ～Ⅳ級、LVEF≤0.40、不能耐受ACEI的有癥狀心衰患者，在常規治療（利尿劑、β受體阻滯劑、螺內酯、地高辛等）的基礎上，隨機分為坎地沙坦組（n=1 013，起始4 mg或8 mg，滴定至目標劑量32 mg，1次/d）或安慰劑組（n=1 015），平均隨訪33.7個月，主要終點為心衰導致心血管死亡或再入院的復合終點，結果顯示坎地沙坦組較安慰劑組顯著降低不能耐受ACEI的心衰患者心血管死亡或再入院復合終點風險比23%。2014年中國心力衰竭診斷和治療指南建議ARB與ACEI適應證基本相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者（Ⅰ類，A級），也可用于經利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意、又不能耐受MRA的有癥狀心衰患者（Ⅱb類，A級）。

4 雙重血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑相關的循癥醫學證據

早期RAAS/腦內啡肽酶（NPS）雙重抑制劑（ACEI/NEPI）奧馬曲垃（ampatrilat）在治療心衰和高血壓中表現出了良好的前景。OCTAVE研究［10］是一項多中心、隨機、雙盲的大規模臨床試驗，研究者對25 302例未接受治療或者治療不滿意的高血壓患者隨訪24周后發現，與依那普利組相比，奧馬曲垃組血壓達標率更高，但是非致命性血管性水腫的發生率也顯著高于依那普利組。IMPRESS研究［11］比較了NYHAⅡ～Ⅳ級的心衰患者服用24周的奧馬曲垃40 mg/d或者賴諾普利20 mg/d的療效，發現前者能夠降低包括死亡、心衰再入院以及因使心衰加重而終止試驗的復合終點的發生率，初步顯示了其在治療心衰中的優越性。OVERTRUE研究［12］入選了5 770例NYHAⅡ～Ⅳ級的收縮性心衰患者，隨機分為依那普利（n=2 884，10 mg/d，每天2次）和奧馬曲垃（n=2 886，40 mg/d，每天1次）組，平均隨訪14.5個月，結果顯示2組主要終點事件（死亡和心衰再入院）發生率差異無統計學意義，奧馬曲垃組血管性水腫的發生率高于依那普利組（0.8%vs 0.5%）。

PARADIGM-HF［13-15］是一項平均隨訪時間長達27個月的大型Ⅲ期臨床試驗，該研究共納入了8 399名NYHA分級為Ⅱ～Ⅳ級的射血分數減低的心衰患者，納入標準為LVEF≤0.35、血利鈉肽水平升高以及至少使用相當于10 mg/d的依那普利的ACEI/ARB類藥物治療4周，患者同時使用了β受體阻滯劑或MRA，觀察的一級終點是心血管死亡或者因心衰入院治療，入選患者平均基線血壓121/74 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa），LVEF為0.29，血肌酐水平為99 μmol/L，37%的受試者腎小球濾過率＜60 mL（min·1.73 m2）。這些患者被隨機分配到LCZ696組（200 mg/d，每天2次）和依那普利組（10 mg/d，每天2次），結果顯示一級終點事件在LCZ696組發生率為21.8%，依那普利組為26.5%，LCZ696使一級終點事件的發生風險降低20%（HR=0.8，95%CI：0.73～0.87，P＜0.001），LCZ696組總死亡率為17.0%，依那普利組為19.8%，LCZ696使全因死亡率風險下降16%（HR=0.84，95%CI：0.76～0.93，P＜0.001），其中使心血管死亡風險降低了20%（死亡率：13.3%vs 16.5%，HR=0.8，95%CI：0.71～0.89，P＜0.001），使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次數減少了21%（P＜0.001），同時心衰癥狀和活動耐力也顯著改善（P= 0.001）；LCZ696組不良反應（停止用藥、癥狀性低血壓、血肌酐＞25 mg/L、血鉀＞6.0 mmol/L和咳嗽）的發生率低于依那普利組，而各種程度的血管神經水腫的發生率差異無統計學意義。由于其臨床優越性和安全性，試驗被提前結束。

McMurray等［16］設計了一項假定分析LCZ696與安慰劑在射血分數減低的心衰患者中療效的研究，該研究采用SOLVD-T研究［17］作為ACEI與安慰劑療效對比的參考試驗，CHARM-Preserved研究［18］作為ARB與安慰劑療效對比的參考試驗，LCZ696與安慰劑的風險比通過LCZ696與依那普利的風險比估計獲得，終點事件與PARADIGM-HF試驗相同（即心血管死亡和因心衰入院率），結果顯示，與來自SOLVD-T研究安慰劑組相比，LCZ696使終點事件相對風險降低了43%（HR=0.57，95%CI：0.50～0.66%，P＜0.000 1），其中心血管病死率降低了34%（HR=0.66，95%CI：0.56～0.79，P＜0.000 1），心衰入院率降低了49%（HR=0.51，95%CI：0.42～0.61，P＜0.000 1），全因死亡率降低了28%（HR=0.72，95%CI：0.61～0.84，P＜0.000 1）；與來自CHARM-Alternative研究的安慰劑組相比，LCZ696使終點事件相對風險降低了39%（HR=0.38，95%CI：0.27～0.48，P＜0.000 1），其中心血管病死率降低了32%（HR=0.61，95%CI：0.52～0.73，P＜0.000 1），心衰入院率降低了46%（HR=0.54，95%CI：0.44～0.67，P＜0.0001），全因死亡率降低了26%（HR=0.74，95%CI：0.61～0.89，P＜0.000 1）；更難能可貴的是，該結果是在患者已經使用了β受體阻滯劑和MRA基礎之上獲得的，更說明了LCZ696在治療心衰中的良好療效。LCZ696是通過其獨特的雙相作用機制，具有獨特的作用模式，抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，降低組織中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的活性而升高循環中心房鈉尿肽（ANP）、腦利鈉肽（BNP）的活性，使心衰患者紊亂的神經激素狀態重新達到平衡［19］。2014年8月30日在歐洲心臟病學會年會首次公布PARADIM-HF的研究結果即引起廣大醫藥學界的高度關注，認為LCZ696將帶來傳統心衰藥物治療的革新，心衰治療將大跨步進入一個新時代，為心衰患者治療開啟新的希望［20］。

5 展望

目前心衰的治療仍然是心臟科臨床醫生的難題之一，尚需要新的治療策略為心衰治療拓展新的空間。LCZ696的出現打破了沉寂十余年的心衰藥物治療策略，是第一個可能會改寫心衰治療指南的“突破性”藥物。LCZ696其獨特的化學結構和PARADIGM-HF試驗結果的優越性，使其具有深遠的臨床實踐意義。2015年7月8日提前6周獲得美國食品和藥品管理局（FDA）正式批準用于心衰患者的臨床應用。

［1］Chinese society of Cardiology，Editorial Committee of Chinese Jour?nal of Cardiology.Heart failure diagnosis and treatment in Chinese 2014［J］.Chin J Cardio，2014，42（2）：98-122.［中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014［J］.中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122］. doi：10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.02.004

［2］McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association（HFA）of the ESC［J］.Eur J Heart Fail，2012，14（8）：803-869.doi：10.1093/eurjhf/hfs105.

［3］Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：executive summary：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart As?sociation Task Force on practice guidelines［J］.Circulation，2013，128（16）：1810-1852.doi：10.1161/CIR.0b013e31829e8807.

［4］The CONSENSUS trial study group.Effects of enalapril on mortality in severe congestive heartfailure.Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study（CONSENSUS）［J］.N Engl J Med，1987，316（23）：1429-1435.

［5］Johnstone D，Limacher M，Rousseau M，et al.C linical characteris?tics of patients in studies of left ventricular dysfunction（SOLVD）［J］.Am J Cardiol，1992，70（9）：894-900.

［6］Pfeffer MA，Braunwald E，Moyé LA，et al.Effect of captopril on mor?tality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction af?ter myocardial infarction，result of the survival and ventricular En?largement trial［J］.N Engl J Med，1992，327（10）：669-677.

［7］Hall AS，Winter C，Bogle SM，et al.The Acute Infarction Ramipril Ef?ficacy（AIRE）Study：rationale，design，organization，and outcome definitions［J］.J Cardiovasc Pharmacol，1991，18 Suppl 2：S105-109.

［8］Cohn JN，Tognoni G.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure，Valsartan Heart Failure Trial Investigators［J］.N Engl J Med，2001，345（23）：1667-1675.

［9］Granger CB，McMurray JJ，Yusuf S，et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors：the CHARM-Alternative trial［J］.Lancet，2003，362（9386）：772-776.

［10］Kostis JB，Packer M，Black HR，et al.Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension：the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs.Enalapril（OCTAVE）trial［J］.Am J Hypertens，2004，17（2）：103-111.

［11］Rouleau JL，Pfeffer MA，Stewart DJ，et al.Comparison of vasopepti?dase inhibitor，omapatrilat，and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure：IMPRESS randomised trial［J］.Lancet，2000，356（9230）：615-620.

［12］Packer M，Califf RM，Konstam MA，et al.Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure：the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events（OVERTURE）［J］.Circulation，2002，106（8）：920-926.

［13］Voors AA，Gori M，Liu LC，et al.Renal effects of the angiotensin re? ceptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction［J］.Eur J Heart Fail，2015，17（5）：510-517.

［14］McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Angiotensin-neprilysin in?hibition versus enalapril in heart failure［J］.N Engl J Med，2014，371（11）：993-1004.doi：10.1056/NEJMoa1409077.

［15］McMurray JJ，Packer M，Desai AS，et al.Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial（PARADIGM-HF）［J］.Eur J Heart Fail，2014，16（7）：817-825.doi：10.1002/ejhf.115.

［16］McMurray JJ，Packer M，Desai A，et al.A putative placebo analysis of the effects of LCZ696 on clinical outcomes in heart failure［J］.Eur Heart J，2015，36（7）：434-439.

［17］The SOLVD Investigators.Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure［J］.N Engl J Med，1991，325（5）：293-302.

［18］Yusuf S，Pfeffer MA，Swedberg K，et al.Effects of candesartan in pa?tients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejec?tion fraction：the CHARM-Preserved Trial［J］.Lancet，2003，362（9386）：777-781.

［19］Minguet J，Sutton G，Ferrero C，et al.LCZ696：a new paradigm for the treatment of heart failure［J］.Expert Opin Pharmacother，2015，16（3）：435-446.doi：10.1517/14656566.2015.1000300.

［20］Jessup M，Fox KA，Komajda M，et al.PARADIGM-HF--the ex?perts′discussion［J］.N Engl J Med，2014，371（11）：e15.

（2015-07-20收稿2015-07-23修回）

（本文編輯李鵬）

LCZ696 is effective in treating patients with heart failure：based on PARADIGM-HF data

XU Yanmin，WANG Dongxin，CUI Zhanqian，GUO Xingmei
Department of Cardiology，The Second Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China

Heart failure（HF）is a complex clinical syndrome，which is caused by cardiac structural abnormalities and dysfunction.It can lead to ventricular filling and impaired ejection capacity with high incidence and mortality.The constant activation of the rennin-angiotensin-aldosterone system（RAAS）plays an important role in the development of heart failure. Angiotensin angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI），angiotensin angiotensin receptor antagonist（ARB）and aldoste?rone receptor antagonist（MRA）had been confirmed to be with good therapeutic effects therefore played important roles in heart failure treatment strategy shown by large scale clinical trials.The first PARADIM-HF data published by European So?ciety of Cardiology in annual meeting on August 30，2014 showed that LCZ696 can reduce cardiovascular mortality risk of HF patient by 20%when combining with beta blockers and MRA.It also reduced the number of hospitalizations of patients with chronic heart failure（CHF）by 21%.LCZ696，using its unique dual phase mode verified that the regulation of neuroen?docrine is the modern concept for the treatment of heart failure.LCZ696 lead to innovation and shed new light in traditional drug treatment for heart failure.

heart failure；LCZ696；neuroendocrine；PARADIGM-HF

R541.61

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.002

天津醫科大學第二醫院心內科（郵編300211）