細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識

李雁周云峰梁寒王華慶郝繼輝朱正綱萬德森欽倫秀崔書中季加孚徐惠綿魏少忠許洪斌鎖濤楊樹軍謝叢華楊肖軍楊國樑

·專家共識·

細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療腹膜表面腫瘤的專家共識

李雁①周云峰①梁寒②王華慶②郝繼輝②朱正綱③萬德森④欽倫秀⑤崔書中⑥季加孚⑦徐惠綿⑧魏少忠⑨許洪斌⑩鎖濤?楊樹軍?謝叢華①楊肖軍①楊國樑①

細胞減滅術 腹腔熱灌注化療 腹膜腫瘤 共識

1 概述

胃癌、結直腸癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、腹膜惡性間皮瘤、原發性腹膜癌等腹盆腔惡性腫瘤局域性進展易形成腹膜表面腫瘤（peritoneal surface malignancies），通常稱為腹膜癌病（peritoneal carcinomatosis，PC）（簡稱腹膜癌），目前臨床上將其定義為廣泛轉移，常采取姑息治療，預后差，中位生存期約6個月［1-3］。

隨著腫瘤生物學行為研究的深入及治療技術的進步，對PC的認識也發生了較大轉變，認為PC屬局域性病變，而非廣泛轉移。因此創建了以細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）加術中和術后早期腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）為主的綜合治療策略，并逐漸在歐美、亞太地區部分腫瘤治療中心推廣［4-5］。

該療法綜合利用手術切除、區域化療、熱療和大容量液體的灌洗作用，通過CRS切除腹膜及腹盆腔肉眼可見癌組織，再通過HIPEC的熱化療協同作用清除術后殘留的微癌灶，是目前治療PC的最有效策略［6-7］。本共識旨在結合國內外研究進展，系統評價該治療策略，為制訂符合中國國情的PC治療規范奠定基礎。

2 PC的臨床流行病學

PC在臨床并不少見。進展期胃癌侵及漿膜層常導致PC，15%～50%患者初診即存在PC，35%～50%患者術后復發的主要形式為PC［8］。約10%的結直腸癌患者初診即發現PC，4%～19%的患者在根治術后隨訪期發生PC，25%～35%的復發患者以PC為唯一表現［9］。ⅡB期以上的卵巢癌均可發生PC。原發性腹膜癌和腹膜惡性間皮瘤的臨床病理過程均為典型PC表現。腹膜假黏液瘤較罕見，多來源于闌尾，其臨床病理過程也為典型PC［10］。

3 HIPEC治療PC的作用機制

HIPEC治療PC的主要機制包括：1）藥代動力學優勢。由于存在“腹膜-血漿屏障”（peritoneal-plasma barrier），限制了腹膜對大分子藥物的吸收，使腹腔內能維持高藥物濃度，而外周血藥濃度較低。因此，HIPEC既增加了藥物對腹膜癌的直接細胞毒作用，又減輕了全身毒副作用。常用化療藥在腹腔內和血液中的濃度比見表1［11］。2）正常組織與癌組織對熱療耐受性差異。熱效應對癌細胞有多重作用。熱效應在組織水平使癌組織內微血管栓塞，引起腫瘤組織缺血性壞死；在細胞水平破壞細胞的自穩機制，激活溶酶體、破壞胞質和胞核，干擾能量代謝，直接引起S期和M期癌細胞死亡；在分子水平使癌細胞膜蛋白變性，干擾蛋白質、DNA和RNA合成。3）熱效應與化療藥物有協同作用。該協同作用在42℃時即明顯增強，顯著提高奧沙利鉑、絲裂霉素C和順鉑等化療藥的細胞毒作用［12-14］。

HIPEC的治療時機很關鍵。由于術后腹腔內粘連以及腹腔內導管并發癥，術后灌注療法的療效不及術中灌注。CRS后立即進行HIPEC，不僅是在無腹腔粘連的環境下進行，能夠使藥液在腹腔內均勻分布，而且也最大程度減少了切除后的殘余腫瘤負荷。

4 適應證和禁忌證

對于腹、盆腔腫瘤來源的腹膜癌，包括胃癌、結直腸癌、闌尾癌、卵巢癌、原發性腹膜癌和腹膜間皮瘤等，若原發灶能行根治性切除或最大程度細胞減滅，且無遠處廣泛轉移，下列情況可行HIPEC：1）年齡20～75歲；2）KPS評分＞70分；3）術中腹腔內游離癌

細胞檢測陽性；4）腹膜轉移（PCI＜20）；5）高危腹膜播散患者，如腫瘤穿孔、完全腸梗阻、腫瘤穿透漿膜層或侵及鄰近器官者。禁忌證：1）年齡＞75歲或＜20歲；2）術前常規檢查發現遠處器官（肝臟、肺、腦或全身骨）多處轉移或腹膜后淋巴結轉移；3）小腸系膜中-重度攣縮；4）常規手術有明顯禁忌證。

表1 腹腔熱灌注化療藥物的分子量和腹水與血漿藥物濃度比值［11］Table 1 Molecular weight and the ratio of ascites to plasma drug concentration of the chemotherapy agents used for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）［11］

5 術前檢查

5.1影像學檢查

完善的術前影像學檢查有助于對患者進行篩選，制訂CRS方案。術前影像學檢查包括靜態影像學檢查和動態影像學檢查兩部分：1）在靜態影像學檢查方面，腹盆腔多層螺旋CT增強掃描+多平面重建對診斷PC總體敏感度為78.1%，特異度為92.3%，病灶大小≥0.5 cm時，敏感度為90.0%；病灶大小＜0.5 cm時，敏感度為42.6%。CT腹膜癌指數與術中PCI的吻合度為0.384～0.640［15］。PC的典型CT表現包括：腹膜呈條狀增厚強化；大網膜結節狀、條狀、云絮狀增厚并強化；腸管不對稱增厚或不規則狹窄并強化；小腸系膜呈結節狀、“椒鹽征”增厚并強化；腹腔及腸間隙積液。結合典型表現、病灶大小，可估算術前CT-PCI評分，用于判斷患者PC播散程度。除了常規CT檢查外，還可以考慮進行PET-CT檢查。2）在動態影像學檢查方面，可行胃腸道動態造影檢查，觀察腸管蠕動、分布狀況及造影劑通過各段小腸時間，判斷胃腸動力、腸管是否梗阻及腸系膜攣縮情況。以下3個影像學特點提示難以達到完全腫瘤細胞減滅：1）小腸節段性梗阻；2）腫瘤與小腸及系膜交互存在；3）小腸表面或系膜可見大小＞5 cm的腫瘤結節。此時應慎重選擇HIPEC，必要時行腹腔鏡探查，進行PCI評分，預估是否可達到CCR 0～1切除，然后再決定是否進行CRS+HIPEC。

5.2血液學檢查

除常規血液學檢查外，需檢測血清腫瘤標志物，首選CEA+CA125+CA19-9聯合檢測。CEA可以輔助判斷腫瘤的侵襲程度，CA125可以輔助判斷腹水形成和腹膜癌腫瘤負荷程度，CA19-9可以輔助判斷腹水中或原發灶癌細胞的增生活性［16-24］。

5.3腹腔鏡探查及脫落細胞學檢查

由于影像學檢查的局限性，有時為了術前分期更加準確，更好地評估腹腔器官受累情況，鑒別早期腹膜癌以及完全細胞減滅的可行性，避免不必要的剖腹探查，可考慮對影像學檢查不能明確分期和診斷的腹膜癌患者行腹腔鏡探查，明確腹腔轉移灶分布情況、重要神經血管受累情況等；行腹水或腹腔沖洗液脫落細胞學檢查，并取活檢行病理檢查，明確分，方式。根據上述檢查結果，推薦臨床診療路徑見圖1。

圖1 基于腹膜癌診斷技術體系的臨床路徑Figure 1Clinical pathway for treatment of peritoneal carcinomatosis（PC）based on diagnostic systems

6 腹膜轉移癌指數（PCI）分期

術中分期可對腫瘤負荷進行標準化評估。Sugarbaker腹膜癌指數（peritoneal carcinomatosis index，PCI）是最常用的腹膜癌分期系統［25］。該法將腹部分成13個區，每個區的腫瘤負荷評分總和就是PCI（圖2）。PCI評分非常重要，有助于選擇合適的患者。

7 治療過程

7.1手術操作

先建立靜脈通道，進行氣管插管全麻；患者取截石位，為防止雙下肢深靜脈血栓形成，患者下肢使用加壓充氣保溫袋保護；術前常規置胃管、尿管。

取劍突至恥骨聯合的長正中切口，充分顯露術野，以利于全面評估PC程度，行術中PCI評分，按照圖2所示進行詳細記錄。一般CRS的操作順序為：肝圓韌帶、大網膜、小網膜、右上腹、左上腹、膈面腹膜、側壁腹膜、右髂窩、左髂窩、盆底腹膜和小腸系膜。行最大程度CRS，對壁層腹膜行區域性整片剝脫術，對臟層腹膜和腸道器官，采用病變腸管切除術，對易形成腫瘤種植的膽囊窩、脾窩、道格拉斯腔，可切除膽囊、脾臟、直腸及子宮附件。腫瘤與重要器官粘連而不能切除者，可用球形電刀氣化、碳化腫瘤組織，然后進行CC評分。

圖2 腹膜癌指數（PCI）分期系統［25］Figure 2Peritoneal carcinomatosis index（PCI）staging system［25］

完成CRS后，可選擇開放式或閉合式腹腔熱灌注化療，首先將灌注導管置入腹腔，入口管位于膈肌下方，然后用43℃生理鹽水沖洗腹盆腔，再將化療藥［常用化療藥物為順鉑（20 mg/L）、奧沙利鉑（25 mg/L）、絲裂霉素（5 mg/L）和多西他賽（20 mg/L）］加入6 L溫熱生理鹽水（奧沙利鉑則為5%葡萄糖），經腹腔熱灌注化療儀加熱至44～45℃后，開始腹腔灌注，灌注速度為100 ml/min，監測腹腔內溫度，使腹腔內化療藥液溫度保持在（43±0.5）℃，HIPEC持續60～90 min，最后用2～3 L生理鹽水清洗腹腔。胃腸道重建可在HIPEC之后或之前進行，必要時行造瘺術。最后檢查腹腔，可減張縫合切口。術后患者轉入ICU密切觀察24～48 h，平穩后轉回普通病房，可開始進行術后HIPEC治療。

7.2術后細胞減滅程度的判斷

細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CCR）與生存期相關，臨床上常用的是Sugarbaker CCR評分法［25］：CCR-0分：細胞減滅術后無腹膜殘余瘤；CCR-1分：殘余瘤直徑＜2.5 mm；CCR-2分：殘余瘤直徑2.5 cm～2.5 cm；CCR-3分：殘余瘤＞2.5 cm，或存在無法切除病灶。

8 不良事件

CRS+HIPEC的不良事件發生率較高［26］，約27%～56%，主要包括腹腔膿腫、吻合口瘺、膽瘺、腸瘺、腸梗阻、切口裂開、肺部感染、血液毒性反應、深靜脈血栓形成、胸腔積液、充血性心力衰竭、腦梗塞、中-重度低白蛋白血癥等。這些不良事件與PCI評分、手術時間、吻合口數量、術中切除臟器數量等有關［27］。

美國HIPEC的圍手術期死亡率為0～11%，最常見死因是腸瘺、骨髓抑制、呼吸衰竭、甲氧西林耐藥性金葡菌感染和肺栓塞。預示死亡的因素包括惡性腹水、體質狀態差和腸梗阻［26］。國內針對胃癌PC進行了隨機對照臨床研究［4］，68例患者中9例發生嚴重不良事件，單純CRS組4例（11.7%），CRS+HIPEC組5例（14.7%，P=0.839），其中位生存期分別為5.0個月和3.0個月。嚴重不良事件是顯著影響患者生存的獨立預后因素。

在行CRS+HIPEC后可觀察到兩個現象：1）較少患者因腹腔內粘連而需要二次手術；2）對二次手術患者檢查發現腹腔內粘連程度遠低于預期。

盡管CRS+HIPEC治療的不良事件發生率較高，但應當認識到未采用該療法治療的患者預后更差［28］。

9 CRS+HIPEC對各種PC的臨床療效

9.1結直腸癌PC

CRS+HIPEC治療結直腸癌腹膜轉移癌患者的單中心Ⅱ期研究（表2）顯示，3年生存率為21%～40%，明顯優于全身化療。Glehen等［29］對28個研究中心506例行HIPEC治療的結直腸癌腹膜轉移癌患者進行統計顯示，總體中位生存期（overall survival，OS）為19.2個月，3年和5年生存率分別為39%和19%。

荷蘭癌癥研究中心完成了迄今唯一的Ⅲ期前瞻性隨機對照臨床研究，該項研究將結直腸癌PC患者隨機分為姑息手術+全身化療（5-氟尿嘧啶/亞葉酸）組（n=51）和CRS+HIPEC+全身化療組（n=54），前者的中位OS為12.6個月，后者為22.4個月（P=0.032），即使研究組的完全細胞減滅率＜40%，但生存率已經顯著高于迄今為止任何其他治療策略，結果具有說服力［30］。中位隨訪時間8年后（72～115個月），前者的中位OS仍為12.6個月，后者22.2個月（P=0.028）［31］，再次證明CRS+HIPEC可延長結直腸癌PC患者生存時間。

我國武漢大學中南醫院、湖北省腫瘤醫學臨床研究中心針對結直腸癌PC進行了系列臨床研究［32］，回顧性病例對照結果顯示，對照組中位OS為8.5個月（95% CI：4.7～12.4個月），治療組中位OS為13.7個月（95%CI：10.0～16.5個月），治療組患者OS明顯優于對照組（P= 0.02）［33］。Ⅱ期臨床研究結果顯示，患者的1、2、3、5年生存率可達到70.5%、34.2%、22.0%和22.0%。

目前CRS+HIPEC已成為歐洲和澳洲多個國家治療結直腸PC的標準療法，這類患者的5年生存率在荷蘭超過50%，英國約25%，法國約30%，澳大利亞約35%，美國也在30%以上，因此腹膜表面腫瘤國際協作組聯盟認為已形成較好的規范，對于有高風險發生腹膜癌的結直腸癌患者進行預防性HIPEC治療，以降低腹膜癌形成的風險，同時也可以考察是否能夠降低肝轉移風險。目前已有多個腹膜癌治療中心開展了前瞻性對照臨床研究，對有高危腹膜復發的結直腸癌患者行術中預防性HIPEC治療，以評估腹腔熱灌注化療預防結直腸癌腹膜復發的安全性和有效性。

表2 HIPEC治療結直腸癌PC的Ⅱ期研究結果［34］Table 2Results of phase II clinical studies on colorectal PC treated with HIPEC［34］

9.2胃癌PC

已有多項CRS+HIPEC治療胃癌PC的非隨機臨床研究（表3）。Yonemura等［35］開展了迄今為止最大的系列研究，研究顯示83例胃癌PC患者行CRS+ HIPEC（MMC、依托泊甙和順鉑）后，1年和5年生存率分別是43%和11%。而里昂研究中心報道患者1年和5年生存率分別是48%和16%，中位生存期是10.3個月［29］。

中國醫科大學的陳俊青等［36］，在國內率先開展了胃癌腹腔灌注治療的臨床對照研究，500例施行胃癌根治切除術的患者分成3組：A組（n=198）：根治術并用43℃蒸餾水4 000 mL腹腔灌洗10 min；B組（n= 89）：根治術并用43℃蒸餾水4 000 mL+醋酸洗必泰0.6 g，腹腔灌洗4 min；C組（n=213）：根治術后應用生理鹽水4 000 mL，腹腔清洗4 min。結果表明：A組與B組療效相同，差異無顯著統計學意義；全組5年生存率方面，灌洗組為63.8%，對照組為51.2%。

上海瑞金醫院朱正綱等［37］亦研究了術中HIPEC治療進展期胃癌的臨床療效，患者術后1、2、4年生存率分別為85.7%、81.0%和63.9%，優于單純手術者（77.3%、61.0%和50.8%）。

武漢大學中南醫院楊肖軍等［4，8，28］開展了CRS+ HIPEC治療胃癌PC的系列臨床研究。Ⅰ期臨床研究證明了該療法的安全性。Ⅱ期研究顯示，對28例接受CRS+HIPEC治療患者，6、12、18和24個月的生存率分別為75%、50%、43%和43%。其中，PCI≤20、＞20者，中位OS分別為27.7個月（95%CI：15.2～40.3個月）和6.4個月（95%CI：3.8～8.9個月）（P＜0.001）；CCR-0、CCR-1、CCR-2&3者，中位OS分別為43.4個月（95%CI：26.9～59.9個月）、9.4個月（95%CI：7.4～11.4個月）和8.3個月（95%CI：3.0～13.6個月）（P= 0.001）。前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究顯示，對照組（n=34）與治療組（n=34）中位生存期分別為6.5個月（95%CI：4.8～8.2個月）和11.0個月（95%CI：10.0～11.9個月）（P=0.046），其中，同時性胃癌PC患者中位OS為12個月（95%CI：8.1～15.9個月）；兩組的嚴重不良事件率差異無統計學意義。

EC IP +H S）CR rgery（cytoreductive su t by en究研treatm際國PCgastric PC癌胃療治C HIPE ational studies on CRS+tern 3表Table 3 In

9.3 卵巢癌PC

Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌的常規治療為CRS術后用鉑類加紫杉烷類行全身化療，但多數患者5年內復發，無標準治療方案。意大利國立癌癥研究所對27例卵巢癌復發患者進行了HIPEC（順鉑加絲裂霉素C）Ⅱ期臨床研究，2年生存率為55%，中位生存時間至腫瘤局部進展時間為21.8個月［47］。值得注意的是，415例晚期卵巢癌患者Ⅲ期臨床研究表明，靜脈加腹腔內聯合化療者中位生存期是65.6個月，而單純靜脈化療者為49.7個月［48］。該研究被ASCO評為臨床婦科腫瘤重大進展，美國國立癌癥研究所也發表聲明，建議對這類患者采用靜脈加腹腔內聯合化療。最近的兩項病例對照研究結果證明了CRS+HIPEC的優勢。西班牙的Cascales-Campos報道［49］對87例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者進行病例對照研究，CRS+HIPEC組52例，術中采用紫杉醇60 mg/m2、42℃熱灌注化療60 min；CRS對照組35例。結果表明，兩組1年無病生存率分別是81.0%和66.0%，3年無病生存率分別是63.0%和18.0%（P＜0.05）；多因素分析表明，HIPEC是影響生存的獨立預后因素。以色列Safra等［50］進行的一項對照研究中，復發性卵巢癌患者按照1:3比例納入，CRS+ HIPEC組27例，單純化療組84例，兩組中位無進展生存期分別是15個月和6個月（P＜0.01），5年生存率分別是79.0%和45.0%（P＜0.05）。

更重要的是，希臘Spiliotis等［51］在復發性卵巢癌中進行了一項雙盲前瞻性Ⅲ期臨床研究，將120例初次手術加一線化療失敗的Ⅲc/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者分為2組，A組60例接受CRS+HIPEC加全身化療，B組60例接受CRS加全身化療。患者中位OS分別是26.7個月和13.4個月（P＜0.01），3年生存率分別是75.0%和18.0%（P＜0.01）。在HIPEC治療組中，鉑類敏感性患者中位OS是26.8個月，鉑類不敏感性患者是26.6個月，差異無統計學意義。

9.4腹膜假黏液瘤

腹膜假黏液瘤是HIPEC最佳適應證。有4項研究評估了CRS+HIPEC治療腹膜假黏液瘤的療效，5年生存率為66%～97%，不良事件率為27%～44%，死亡率為2.7%～13%［52-54］。近期，法國進行一項多中心臨床研究［55］，共301例腹膜假黏液瘤患者接受該療法，5年生存率為73%，無病生存率為56%。CRS+ HIPEC已成為腹膜假黏液瘤首選治療方案。

9.5惡性腹膜間皮瘤

有20項研究評估了CRS+HIPEC治療惡性腹膜間皮瘤，患者中位OS為29.5～100個月［56］（表4），遠高于以往報道的12～17個月。CRS、無深部組織侵犯、年齡＜60歲行最大CRS是提高患者生存的獨立預后因素［57］。這些數據提示惡性腹膜間皮瘤患者非常適合CRS+HIPEC治療。

表4 HIPEC治療惡性腹膜間皮瘤的研究結果［56］Table 4 Research results of HIPEC treatment for malignant peritoneal mesothelioma［56］

9.6 腹膜肉瘤病

盡管治療腹膜肉瘤病最好是首次手術時完全切除病灶，但復發率仍達25%～85%［58］。目前尚無證據表明輔助治療能影響這些患者的預后。意大利的一項Ⅰ期研究評價了HIPEC對腹膜肉瘤病的治療，60例患者入組，中位OS到腫瘤局部進展時間為22個月，OS為34個月［59］。組織學分期和行徹底腫瘤細胞減滅術是預后的關鍵。

10 結語

CRS+HIPEC綜合治療策略，是聯合CRS明顯消減腫瘤負荷和HIPEC殺滅殘余微癌灶的技術優勢，徹底消滅腹腔內的原發瘤和轉移灶［9，60］。目前的臨床研究已經積累了一定數量的循證醫學證據，表明該療法是治療PC的有效策略。2014年在荷蘭阿姆斯特丹召開的第九屆國際腹膜癌大會上，正式提出了《腫瘤細胞減滅術加腹腔熱灌注化療的國際建議》［International Recommendations for Cytoreductive Surgery（CRS）and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy（HIPEC）］，將CRS+HIPEC治療策略作為闌尾黏液癌、結直腸癌腹膜轉移癌、惡性間皮瘤的標準治療，作為卵巢癌、胃癌腹膜轉移癌的推薦治療，并強調有必要繼續開展嚴格設計的前瞻性多中心大樣本隨機臨床研究，進一步完善治療技術，提高療效，穩步推廣。

1Blair SL，Chu DZ，Schwarz RE.Outcome of palliative operations for malignant bowel obstruction in patients with peritoneal carcinomatosis from nongynecological cancer［J］.Ann Surg Oncol，2001，8（8）:632-637.

2Jayne DG，Fook S，Loi C，et al.Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer［J］.Br J Surg，2002，89（12）:1545-1550.

3Sadeghi B，Arvieux C，Glehen O，et al.Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies:results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study［J］.Cancer，2000，88（2）:358-363.

4Yang XJ，Huang CQ，Suo T，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer:final results of a phase III randomized clinical trial［J］.Ann Surg Oncol，2011，18（6）:1575-1581.

5Li Y.My standpoint of perioneal carcinomatosis study［J］.Chin J Clin Oncol，2012，39（22）:1685-1686.［李雁.腹膜癌研究之我見［J］.中國腫瘤臨床，2012，39（22）:1685-1686.］

6Sticca RP.Peritoneal carcinomatosis:a final frontier［J］.Ann Surg Oncol，2003，10（5）:484-485.

7Pilati P，Mocellin S，Rossi CR，et al.Cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy for peritoneal carcinomatosis arising from colon adenocarcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2003，10（5）:508-513.

8Yang XJ，Li Y，al-shammaa Hassan AH，et al.Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival in selected patients with peritoneal carcinomatosis from abdominal and pelvic malignancies:results of 21 cases［J］.Ann Surg Oncol，2009，16（2）:345-351.

9Yang XJ，Li Y，Yang GL.Intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis from coloreactal cancer［J］.J Int Oncol，2007，34（5）:384-386.［楊肖軍，李雁，楊國樑.腹腔熱灌注化療治療結直腸癌腹膜轉移癌的現狀及展望［J］.國際腫瘤學雜志，2007，34（5）:384-386.］

10 Moran B，Baratti D，Yan TD，et al.Consensus statement on the loco-regional treatment of appendiceal mucinous neoplasms with peritoneal dissemination（pseudomyxoma peritonei）［J］.J Surg Oncol，2008，98（4）:277-282.

11 Sugarbaker PH，Mora JT，Carmignani P，et al.Update on chemotherapeutic agents utilized for perioperative intraperitoneal chemotherapy［J］.Oncologist，2005，10（2）:112-122.

12 Glehen O，Osinsky D，Cotte E，et al.Intraperitoneal chemohyperthermia using a closed abdominal procedure and cytoreductive surgery for the treatment of peritoneal carcinomatosis:morbidity and mortality analysis of 216 consecutive procedures［J］.Ann Surg Oncol，2003，10（8）:863-869.

13 Elias D，Bonnay M，Puizillou JM，et al.Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis:pharmacokinetics and tissue distribution［J］.Ann Oncol，2002，13（2）:267-272.

14 El-Kareh AW，Secomb TW.A theoretical model for intraperitoneal delivery of cisplatin and the effect of hyperthermia on drug penetration distance［J］.Neoplasia，2004，6（2）:117-127.

15 Mei LJ，Wang LW，Zhou YF，et al.Role of contrast-enhanced multi-detector row computed tomography and multiplanar reconstruction in diagnosing peritoneal carcinomatosis［J］.Chin J Clin Oncol，2012，39（22）:1745-1749.［梅列軍，王林偉，周云峰，等.MDCT增強掃描加多平面重建技術診斷腹膜癌的影像學研究［J］.中國腫瘤臨床，2012，39（22）:1745-1749.］

16 Yang XQ，Chen C，Peng CW，et al.Carbohydrate antigen 242 highly consists with carbohydrate antigen 19-9 in diagnosis and prognosis of colorectal cancer:study on 185 cases［J］.Med Oncol，2012，29（2）:1030-1036.

17 Yang XQ，Li Y，Chen C，et al.Preoperative serum carbohydrate antigen 125 level is an independent negative prognostic marker for overall survival in colorectal cancer［J］.Med Oncol，2011，28（3）: 789-795.

18 Yang XQ，Chen C，Hou JX，et al.Properative serum carbohydrate antigen 242 is a useful predictive and prognostic marker in colorectal cancer［J］.Hepatogastroenterol，2011，58（106）:377-382.

19 Hou JX，Yang XW，Chen C，et al.Screening the gastric cancer related tumor markers from multi-tumor markers protein chip with Kappa coefficient and cost-effectiveness analysis［J］.Hepatogastroenterol，2011，58（106）:632-636.

20 Zhang YH，Li Y，Chen C，et al.Carcinoembryonic antigen level is related to tumor invasion into the serosa of the stomach:study on 166 cases and suggestion for new therapy［J］.Hepatogastroenterol，2009，56（96）:1750-1754.

21 Yang XQ，Chen C，Hou JX，et al.Application of C12 multi-tumor marker protein chip in the diagnosis of gastrointestinal cancer:re-

sults of 329 surgical patients and suggestions for improvement［J］. Hepatogastroenterol，2009，56（94-95）:1388-1394.

22 Chen C，Chen LQ，Yang GL，et al.The application of C12 biochip in the diagnosis and monitoring of colorectal cancer:systematic evaluation and suggestion for improvement［J］.J Postgrad Med，2008，54（3）:186-190.

23 Chen C，Chen LQ，Chen LD，et al.Evaluation of tumor markers biochip C12 system in the diagnosis of gastric cancer and the strategies for improvement:analysis of 100 cases［J］.Hepatogastroenterol，2008，55（84）:991-997.

24 Chen C，Chen LQ，Yang GL，et al.Value of tumor markers in diagnos ing and monitoring colorectal cancer and strategies for further improvement:analys is of 130 cases［J］.Chin J Cancer，2007，26（11）: 1221-1226.［陳創，陳利琴，楊國梁，等.腫瘤標志物在結直腸癌診斷和監測中的價值和改進策略:130例患者的臨床資料分析［J］.癌癥，2007，26（11）:1221-1226.］

25 Jacquet P，Sugarbaker PH.Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis［J］.Cancer Treat Res，1996，82:359-374.

26 Shen P，Levine EA，Hall J，et al.Factors predicting survival after intraperitoneal hyperthermic chemotherapy with mitomycin C after cytoreductive surgery for patients with peritoneal carcinomatosis［J］. Arch Surg，2003，138（1）:26-33.

27 Stephens AD，Alderman R，Chang D，et al.Morbidity and mortality analysis of 200 treatments with cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy using the coliseum technique［J］.Ann Surg Oncol，1999，6（8）:790-796.

28 Yang XJ，Li Y，Yonemura Y.Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy to treat gastric cancer with ascites and/or peritoneal carcinomatosis:Results from a Chinese center［J］. J Surg Oncol，2010，101（6）:457-464.

29 Glehen O，Kwiatkowski F，Sugarbaker PH，et al.Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer:a multi-institutional study［J］.J Clin Oncol，2004，22（16）:3284-3292.

30 Verwaal VJ，van Ruth S，de Bree E，et al.Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2003，21（20）:3737-3743.

31 Verwaal VJ，Bruin S，Boot H，et al.8-year follow-up of randomized trial:cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer［J］.Ann Surg Oncol，2008，15（9）: 2426-2432.

32 Huang CQ，Yang XJ，Yu Y，et al.Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival for patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer:a phase II study from a Chinese center［J］.PloS One，2014，9（9）: e108509.

33 Huang CQ，Feng JP，Yang XJ，et al.Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer:A case-control study from a Chinese center［J］.J Surg Oncol，2014， 109（7）:730-739.34（”N F［1PSU JM M B"””FO EPZB””-”Q F［EF 5 FK BEB I，et al.Peritoneal carcinomatosis of colorectal origin.Current treatment.Review and update［J］.Rev Esp Enferm Dig，2005，97（10）: 716-737.

35:PO FNV SB:”'V K JNV SB5”/JT I JNV SB（”FUBM?”G G FD U TPGJO U SBPQ FSB-tive chemohyperthermia in patients with gastric cancer with peritoneal dissemination［J］.Surgery，1996，119（4）:437-444.

36 Chen JQ，Wang SB，Xu HM，et al.Curative effect of radical gastrectomy combined with peritoneal lavage with thermal hypoosmotic solution in treatment of gastric cancer［J］.Chin Med J，2001，81（12）: 730-732.［陳俊青，王舒寶，徐惠綿，等.胃癌根治切除并溫熱低滲液腹腔灌洗的療效分析［J］.中華醫學雜志，2001，81（12）:730-732.］

37 Zhu ZG，Tang R，Yan M，et al.Clinical effect of intraoperative peritoneal hyperthermic chemotherapy for advanced gastric cancer［J］. Clin J Gastrointest Surg，2006，9（1）:26-30.［朱正綱，湯睿，燕敏，等.術中腹腔內溫熱化療對進展期胃癌的臨床療效研究［J］.中華胃腸外科雜志，2006，9（1）:26-30.］

38 Yonemura Y，Kawamura T，Bandou E，et al.Treatment of peritoneal dissemination from gastric cancer by peritonectomy and chemohyperthermic peritoneal perfusion［J］.Br J Surg，2005，92（3）:370-375.

39:PO FNV SB:”EF"SFU YB C BM B9”'V K JNV SB5”FU BM?”O U SBPQ FSBU JW FD I FNPIZQ FSU I FSNJDQF SJU PO FBM Q FSG V T JPOBTBOBEK V W BO UU P H BT U SJDD BO-cer:final results of a randomized controlled study［J］.Hepatogastroenterol，2001，48（42）:1776-1782.

40 Scaringi S，Kianmanesh R，Sabate JM，et al.Advanced gastric cancer with or without peritoneal carcinomatosis treated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy:a single western center experience［J］.Eur J Surg Oncol，2008，34（11）:1246-1252.

41'V K JNPU P 4”5 BLB I BT I J.”.V U PV5”FU BM?4V D D FT T G V M JO U SBQ FSJU PO FBM hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma［J］.Cancer，1999，85（3）:529-534.

42'V K JNPU P 4”4I SFT U I B3””，PLV C V O.”FUBM?”O U SBQ FSJU PO FBM I ZQ FS-thermic perfusion combined with surgery effective for gastric cancer patients with peritoneal seeding［J］.Ann Surg，1988，208（1）:36-41.

43 Hall JJ，Loggie BW，Shen P，et al.Cytoreductive surgery with intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for advanced gastric cancer［J］.J Gastrointest Surg，2004，8（4）:454-463.

44'V K JNV SB 5”:PO FNV SB:”'V T I JEB 4”FUBM?”PO U JO V PV TI ZQ FSU I FS-mic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal dissemination in gastric cancers and subsequent second-look operation［J］. Cancer，1990，65（1）:65-71.

45 Hamazoe R，Maeta M，Kaibara N.Intraperitoneal thermochemotherapy for prevention of peritoneal recurrence of gastric cancer.Final results of a randomized controlled study［J］.Cancer，1994，73（8）: 2048-2052.

46 Kim JY，Bae HS.A controlled clinical study of serosa-invasive gastric carcinoma patients who underwent surgery plus intraperitoneal hyperthermo-chemo-perfusion（IHCP）［J］.Gastric Cancer，2001，4（1）:27-33.

47 Deraco M，Rossi CR，Pennacchioli E，et al.Cytoreductive surgery followed by intraperitoneal hyperthermic perfusion in the treatment of recurrent epithelial ovarian cancer:a phase II clinical study［J］. Tumori，2001，87（3）:120-126.

48 Armstrong DK，Bundy B，Wenzel L，et al.Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer［J］.N Engl J Med，2006，354（1）:34-43.

49 Cascales-Campos PA，Gil J，Gil E，et al.Treatment of microscopic disease with hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy after complete cytoreduction improves disease-free survival in patients with stage IIIC/IV ovarian cancer［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（7）:2383-2389.

50 Safra T，Grisaru D，Inbar M，et al.Cytoreduction surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in recurrent ovarian cancer improves progression-free survival，especially in BRCA-positive patients-A case-control study［J］.J Surg Oncol，2014，110（6）:661-665.

51 Spiliotis J，Halkia E，Lianos E，et al.Cytoreductive surgery and HIPEC in recurrent epithelial ovarian cancer:A prospective randomized phase III study［J］.Ann Surg Oncol，2014，11:13.

52 Sugarbaker PH，Chang D.Results of treatment of 385 patients with peritoneal surface spread of appendiceal malignancy［J］.Ann Surg Oncol，1999，6（8）:727-731.

53 Witkamp AJ，de Bree E，Kaag MM，et al.Extensive surgical cytoreduction and intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with pseudomyxoma peritonei［J］.Br J Surg，2001，88（3）:458-463.

54 Deraco M，Baratti D，Inglese MG，et al.Peritonectomy and intraperitoneal hyperthermic perfusion（IPHP）:a strategy that has confirmed its efficacy in patients with pseudomyxoma peritonei［J］.Ann Surg Oncol，2004，11（4）:393-398.

55 Elias D，Gilly F，Quenet F，et al.Pseudomyxoma peritonei:a French multicentric study of 301 patients treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy［J］.Eur J Surg Oncol，2010，36（5）:456-462.

56 Helm JH，Miura JT，Glenn JA，et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for malignant peritoneal mesothelioma:a systematic review and meta-analysis［J］.Ann Surg Oncol，2014，8:15.

57 Feldman AL，Libutti SK，Pingpank JF，et al.Analysis of factors associated with outcome in patients with malignant peritoneal mesothelioma undergoing surgical debulking and intraperitoneal chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2003，21（24）:4560-4567.

58 Berthet B，Sugarbaker TA，Chang D，et al.Quantitative methodologies for selection of patients with recurrent abdominopelvic sarcoma for treatment［J］.Eur J Cancer，1999，35（3）:413-419.

59 Rossi CR，Deraco M，De Simone M，et al.Hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy after cytoreductive surgery for the treatment of abdominal sarcomatosis:clinical outcome and prognostic factors in 60 consecutive patients［J］.Cancer，2004，100（9）:1943-1950.

60 Li Y，Yang GL，Yang XJ.Cytoreductive surgery with intraoperative peritoneal hyperthermo-chemotherapy for peritoneal carcinomatosis［J］.Chin J Clin Oncol，2007，34（21）:384-386.［李雁，楊國樑，楊肖軍.細胞減滅術加腹腔熱灌注化療治療腹膜種植瘤的研究進展［J］.中國腫瘤臨床，2007，34（21）:384-386.］

（2014-12-17收稿）

（2015-01-09修回）

（編輯：邢穎）

10.3969/j.issn.1000-8179.20150013

①武漢大學中南醫院腫瘤科，湖北省腫瘤醫學臨床研究中心（武漢市430071）；②天津醫科大學腫瘤醫院，國家腫瘤臨床醫學研究中心；③上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院；④中山大學腫瘤醫院；⑤復旦大學華山醫院；⑥廣州醫科大學附屬腫瘤醫院；⑦北京大學腫瘤醫院；⑧中國醫科大學附屬第一醫院；⑨湖北省腫瘤醫院，武漢大學腫瘤臨床學院；⑩航天中心醫院，北京大學航天臨床學院；復旦大學中山醫院；河南省腫瘤醫院，鄭州大學附屬腫瘤醫院

李雁liyansd2@163.com