靶向免疫治療聯合放射治療在晚期黑色素瘤中的研究進展

羅小美陳繼冰牛立志

靶向免疫治療聯合放射治療在晚期黑色素瘤中的研究進展

羅小美①陳繼冰②牛立志②

黑色素瘤是皮膚癌中最具侵襲性、死亡率較高的惡性腫瘤。Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤采取手術切除可完全治愈，Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤應用傳統的手術、放化療方案治療效果不理想，預后差。近年來，隨著對Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤治療方案的探索，靶向免疫治療取得了顯著療效。靶向免疫藥物可抑制負性調節因子，增強全身抗腫瘤免疫效應。放療在殺死局部腫瘤的同時，也可增強全身免疫應答。近期研究發現，靶向免疫聯合放射治療可增強對腫瘤局部和遠處的控制作用，延長患者總體生存期，兩者聯合治療優于單一治療方案。本文對上述研究領域內的進展進行綜述。

靶向免疫治療 放射治療 黑色素瘤 聯合治療

1975年達卡巴嗪（Dacarbazine，DTIC）被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于直接殺傷Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤細胞，成為該病內科治療的“金標準”。自此以后，在提高Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者5年生存率和生存質量方面再未取得明顯改善，有效率僅20%，患者平均生存期為4～5個月［1］。糖蛋白100（glycoprotein 100，gpl00）肽疫苗也經常被用做刺激淋巴細胞殺傷Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤的藥物，雖然有一定的短期療效，但患者總生存期仍不理想［2］。隨著腫瘤生物免疫機制研究的進展，新一代的靶向免疫治療獲得迅速發展，治療重心為抑制調節性T細胞；其中包括兩種單克隆抗體，抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體及抗程序性死亡分子1（programmed cell death-1，PD-1）抗體。最具代表性的是單克隆抗體ipilimumab［3］，

它可以封閉調節性T細胞表面的抑制性受體CTLA-4，釋放效應性T細胞殺傷腫瘤。但臨床上單用ipilimumab治療黑色素瘤的總緩解率仍較低，僅5%～15%［4］。針對不可手術切除的Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤，放射治療在殺死局部腫瘤的同時，可引起抗腫瘤免疫效應增強。但單獨使用放射治療引起的免疫反應通常是一過性的，不足以引起持續的抗腫瘤效應，雖然可以升高全身的免疫學指標，但消除遠處轉移的腫瘤能力有限［5］。最新研究發現，靶向免疫治療聯合放射治療可同時實現對黑色素瘤局部和遠處轉移灶的控制，使無進展生存期延長［6］；兩者聯合治療效果優于單一治療方案，總體生存期顯著延長［5］。現對黑色素瘤治療現況，靶向免疫治療和放射治療的應用及兩者的聯合作用進行闡述。

1 黑色素瘤治療現況

美國綜合癌癥網的治療指南（NCCN指南，2014年第2版）在黑色素瘤治療方案中指出，Ⅰ、Ⅱ期黑色素瘤患者建議采用廣泛切除術，Ⅲ期患者建議接受臨床試驗，或行局部治療（局部注射卡介苗、干擾素、白細胞介素-2等免疫治療、局部放射治療或消融治療），或全身治療等；建議Ⅳ期患者局部姑息性切除、接受臨床試驗、放射治療、支持治療等保守方案。到目前為止，尚無滿意的針對Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤的治療方案。

2 靶向免疫在黑色素瘤治療中的應用

黑色素瘤靶向免疫治療最具代表性的是單克隆抗體ipilimumab，是針對CTLA-4表位的封閉性抗體。CTLA-4是調節性T細胞表面的抑制性受體，調節性T細胞通過CTLA-4與效應性T細胞接觸，誘導效應性T細胞凋亡；ipilimumab可封閉CTLA-4表位，保護腫瘤周邊的效應性T細胞，進而增強清除腫瘤微轉移的效果。2010年一項Ⅲ期試驗中，比較了gp100肽疫苗、ipilimumab、gp100肽疫苗/ipilimumab聯合組的療效。結果顯示ipilimumab/gp100聯合組、ipilimumab單藥組的中位生存期分別是10.0個月和10.1個月，而gp100單藥組僅6.4個月。提示ipilimumab可使患者在整體生存期上獲益，且效果顯著勝過gp100；ipilimumab和gp100聯用無協同作用［2］。因此，2011年3月28日FDA首次批準ipilimumab用于治療Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤。但由于該研究是以gp100為對照，而gp100不屬于現行標準治療，故須進一步驗證結果，以增強說服力。在同年另一項聯合DTIC的Ⅲ期臨床試驗中，與DTIC單藥組比較，DTIC/ipilimumab聯合組中位生存期明顯獲益（11.2個月W T.9.1個月）；單藥組和聯合組患者生存比例分別為36.3%W T.47.3%（1年）、17.9%W T.28.5%（2年）、12.2%W T.20.8%（3年），聯合組生存率也表現出明顯優勢，說明ipilimumab與DTIC在治療黑色素瘤方面具有協同作用［7］。在2012年一項惡性黑素瘤腦轉移患者的Ⅱ期臨床試驗研究中，ipilimubab治療組中位生存19個月，對照組中位生存4.4個月，兩組生存期有顯著性差異［8］。這些數據再次證實了ipilimumab治療轉移性惡性黑色素瘤可在臨床上獲益。

3 放射治療在黑色素瘤治療中的應用

黑色素瘤是一類常見于老年患者的疾病，這些患者常同時患有其他慢性疾病，容易增加手術并發癥的風險；在因解剖區域初級治療困難或廣泛病變得不到完整的手術切緣時，放射治療（如20×2.5Gy）可能是一種替代外科手術的治療方法［9］。有研究表明超過90%的黑色素瘤老年患者經放射治療后腫瘤得到局部控制［10-11］。Forschner等［9］研究在放射劑量3×4 Gy/周，總劑量為54 Gy的情況下，黑色素瘤局部控制率超過80%。放射治療作為輔助治療可降低局部復發率、緩解腫瘤進展，尤其適用于腦和骨轉移患者。Guadagnolo等［12］組一項已行手術的患者在關于手術部位是否接受術后放療的研究中，對照組患者5年內局部復發率為24%，聯合放療治療組患者局部復發率為7%，顯著低于單純手術組。NCCN指南（2014年第2版）中已明確指出，放射治療在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤治療中占相當重要的地位。Zhang等［13］報道，放射治療能增加腫瘤基質髓系細胞抗原的表達，從而增強效應性T細胞殺傷腫瘤細胞的能力。2012～2013年臨床案例報道了在黑色素瘤患者局部放療后，已存在的腫瘤特異性抗體水平升高，T細胞活化指標同時升高，而且出現新的抗腫瘤特異性抗體［14-15］。因此可以肯定，放療可增強機體抗腫瘤免疫應答［16］。

關于局部腫瘤放射治療誘導全身性免疫應答的機制，近年也有很多報道。首先，放療可改善腫瘤免疫抑制微環境。放療通過誘導腫瘤細胞形成“原位疫苗”，激活機體已存在的免疫反應抵抗腫瘤，主要由CD8+T細胞介導［17］。研究發現，腫瘤局部照射可以誘導樹突狀細胞聚集，這些樹突狀細胞可識別大量的危險信號，通過吞噬細胞受體捕捉垂死的腫瘤細胞的抗原［18-19］。放療能夠促進腫瘤抗原不斷暴露和釋放，使免疫抑制微環境得到改善，進一步增強機體抗腫瘤免疫應答［20］。其次，腫瘤放射治療可以誘導“遠位效應”，使未受照射的遠離原發腫瘤部位的轉移病灶得到緩解。“遠位”效應可以廣泛地定義為同一機體內放射部位之外的反應，在放療部位的遠端引起抗腫瘤效應［6］。盡管臨床前試驗證據表明放射誘導的免疫反應介導了遠位效應［5］，但是臨床試驗中遠位效應仍比較少見，預示單獨使用放射治療不足以引起系統性的、強大的抗腫瘤效應，單純放療很難消退遠處轉移的腫瘤。然而，從小鼠腫瘤模型的實驗數據表明，免疫治療聯合放射可以放大輻射誘導的免疫應答，進而足夠引起遠位效應［21-22］。

4 靶向免疫治療與放射治療的聯合作用研究

隨著研究逐步深入，有試驗將靶向免疫治療與放射治療這兩種明確有效的方法聯合應用，觀察是否具有協同作用。Hodi等［2］報道，在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者中ipilimumab單抗聯合放射治療后，生存期從6.4個月增加到10個月，這進一步說明了兩者聯合治療可增強治療效果。Drake等［23］亦報道了二者聯合明確具有協同作用。一些研究表明在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者中接受ipilimumab治療的同時，給予姑息性放療，在放療部位的遠端可引起遠位效應，放射治療和靶向免疫治療的潛在效應增加，腫瘤轉移灶縮小

［14-15，24］。Stamell等［15］研究報道，在轉移性黑色素瘤患者接受姑息性放射后，血清學檢測可發現抗黑色素瘤抗原A3抗體，聯合放射治療和ipilimumab免疫治療后，患者淋巴結轉移灶消退，腫瘤得到緩解，同時黑色素瘤抗原A3滴度增加，全身抗腫瘤效應增強。Grimaldi等［6］研究發現，產生遠位效應患者的中位生存期顯著高于那些無遠位效應的患者，出現遠位效應的中位生存期為22.4個月；未出現遠位效應的中位生存期為8.3個月。放療與免疫治療聯合作用于黑色素瘤患者，可增強其總體生存率。

關于靶向免疫治療與放射治療聯用具有協同作用的機制，近些年也有很多報道。首先，聯合放射治療和靶向免疫治療可增強了機體的遠位效應，增強對腫瘤局部和遠處的控制作用。其次，放療殺傷腫瘤細胞時可釋放一些腫瘤抗原和“危險信號”，此時給予單克隆抗體可抑制負性調節作用，增強機體抗腫瘤免疫效應。放射可以引起T細胞啟動和效應的不同過程中的免疫調節作用，兩者聯用在抗腫瘤治療中表現出天然的合作關系［25］。再次，放療前已存在的活化免疫微環境能夠增強后續放療的療效［26］。Barker等［27］針對不同患者分別在ipilimumab治療前、治療中或隨后進行幾個療程的腦部和非腦部放射治療的研究中發現，ipilimumab誘導后進行放射治療中位生存期為9個月；在維持ipilimumab治療期間行放射治療的中位生存期為39個月。目前臨床前期試驗中放療聯合免疫治療中關于最佳分割模式的研究結果不太理想。一項放療和抗CTLA-4抗體聯合治療黑色素瘤的研究表明，大分割高劑量的放射治療對于引起機體抗腫瘤免疫效應是非常必需的［28］。Suzuki等［17］報道的一項聯合免疫治療的黑色素瘤動物實驗中，單次大劑量放療療效優于常規分割放療；與抗CTLA-4抗體結合時放療劑量8 Gy/3次比劑量為6 Gy/5次更能有效誘導抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長。目前不同放療分割模式與生物等效劑量及其與臨床上應用的常規分割或大分割是否具有相同的效果尚未明確，仍有待進一步的臨床試驗研究證據。

5 展望

近年來，ipilimumab靶向免疫治療聯合放射治療在治療黑色素瘤方面已得到長足發展；在Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤中，靶向免疫與放射聯合治療優于單一治療方式，已成為一種新的治療模式。局部放療與全身免疫系統之間的相互調節作用使放療與ipilimumab靶向免疫聯合治療成為可能。大量臨床前期試驗已取得顯著療效，部分臨床試驗正在探索其安全性和有效性。然而，在目前的臨床試驗中，免疫治療在放療前數日、放療中或與放療同時進行，關于放療聯合靶向免疫治療的最佳時機一直未有定論，仍需進一步的臨床試驗證據支持。如何改善腫瘤微環境，如何阻斷免疫抑制因子對細胞和機體的抑制作用，使免疫協同放射治療在抗腫瘤效應達到最大化，也是未來研究的重要方向。局部放射治療與全身免疫治療并重，聯合靶向免疫和放射治療的個體化方案有望在治療黑色素瘤患者中得到進一步發展和完善。

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（2014-11-21收稿）

（2015-01-20修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress in targeted immunotherapy combined with radiotherapy for stageⅢ/Ⅳmelanomas

Xiaomei LUO1,Jibing CHEN2,Lizhi NIU2

Lizhi NIU;E-mail:lxm-vi-p@163.com

Melanoma is the most aggressive and lethal malignant tumor in skin cancers.Operation resection is used to treat stageⅠ/Ⅱmelanomas,but traditional operation,chemotherapy,and radiotherapy inflicts adverse effects on late-stage melanomas.StageⅢ/Ⅳmelanomas are some of the most ineffectively treated tumors with poor prognosis.As a cancer treatment,targeted immunotherapy inhibits negative regulatory factors and enhances systemic anti-tumor immune effects.Radiotherapy not only kills tumor cells,but also enhances systemic immune responses.Recent studies showed that targeted immunotherapy combined with radiotherapy can promote control on local and distant tumors and prolong overall survival.The synergistic effects of these two therapies are superior to a single therapy.This review summarized the progress on these research fields.

targeted immunotherapy,radiotherapy,melanoma,therapeutic alliances

10.3969/j.issn.1000-8179.20141968

①暨南大學醫學院（廣州市510665）；②暨南大學附屬復大腫瘤醫院

牛立志niuboshi@fudahospital.com

1Jinan University Medical School,2Fuda Cancer HospitalAffiliated to Jinan University,Guangzhou 510665,China

羅小美專業方向為腫瘤免疫治療。

E-mail：lxm-vi-p@163.com