膽囊肉瘤樣癌6例及文獻復習

秦燕子 歐玉榮 馬莉 張瓊 武世伍 吳禮高 陶儀聲

·臨床研究與應用·

膽囊肉瘤樣癌6例及文獻復習

秦燕子 歐玉榮 馬莉 張瓊 武世伍 吳禮高 陶儀聲

目的：探討膽囊肉瘤樣癌的臨床病理特點、診斷及鑒別診斷。方法：分析6例膽囊肉瘤樣癌的臨床特點、組織病理學及免疫組織化學特點，進行隨訪，并復習相關文獻。結果：膽囊肉瘤樣癌組織病理學上以梭形細胞為主，免疫組織化學提示上皮標記及間葉標記陽性。結論：膽囊肉瘤樣癌可以通過組織病理學特點、免疫組織化學標記明確診斷。目前治療手段以根治性切除為主，但是由于該惡性腫瘤發生率較低，仍需搜集相關病例并長期隨訪跟蹤，找到更好的治療方法，以提高患者的生存率或生存質量。

肉瘤樣癌 細胞角蛋白 波形蛋白 免疫組織化學

肉瘤樣癌（sarcomatiod carcinoma，SC）亦稱梭形細胞癌，是指形態學類似梭形細胞肉瘤但實際上為癌的一類來源于上皮組織的惡性腫瘤的總稱，可發生于全身多個器官，但以上呼吸道、肺、乳腺和腎常見［1］。膽囊肉瘤樣癌是一種罕見的惡性腫瘤，目前國內外報道較少，其臨床特點、治療方法仍處于探索階段。本研究對安徽省蚌埠醫學院第一附屬醫院確診的6例膽囊肉瘤樣癌進行臨床、病理分析，并復習文獻，對該病進行系統概括。

1 材料與方法

1.1臨床資料

2011年10月至2014年1月安徽省蚌埠醫學院第一附屬醫院收治6例膽囊肉瘤樣患者，其中4例為住院病例，1例為門診病例，1例為外地會診病例；男性2例，女性4例；年齡50～80歲，平均年齡65歲。除1例無不適感僅于體檢中發現膽囊占位外，其余患者主訴上腹部持續隱痛或明顯疼痛2月余至1年。體檢：上腹部均觸及腫塊，神清、腹軟、無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未見，未見胃腸型及蠕動波，移動性濁音陰性。實驗室檢查：CT或彩超均提示膽囊占位，膽囊癌可能。術后標本送至本院病理科檢查。

1.2方法

標本均經10%福爾馬林液固定，常規脫水、石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組織化學采用ElivisionTMPlus法：過氧化氫阻斷、抗原修復、滴一抗、滴增強劑、滴二抗、DAB顯色、中性樹膠封片。廣譜細胞角蛋白（AE1/AE3）、細胞角蛋白7（CK7）、細胞角蛋白20（CK20）、低分子細胞角蛋白（CKL）、高分子角蛋白（CKH）、波形蛋白（Vimentin）、癌胚抗原（CEA）、CD21、CD23、CD117、CD34、CD31、CD68、上皮膜抗原（EMA）、結蛋白（Desmin）、Dog-1、S-100蛋白、鈣結合蛋白（Calretinin）、p63蛋白、白細胞共同抗原（LCA）、HMB45、MelanA、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、WT-1、平滑肌肌動蛋白（SMA）、Ki-67核抗原

（Ki-67）抗體均購自福州邁新生物有限公司。

2 結果

2.1巨檢

4例住院病例送檢膽囊直徑為4.0～14.0 cm，膽囊壁不同程度增厚，腫塊位于膽囊底部或體部，呈彌漫型、結節型或隆起型，腫塊直徑約4.0～14.0 cm，質硬，切面均灰白，其中2例內含結石；門診及會診患者腫瘤情況具體不詳。

2.2組織病理學

5例以異型增生的梭形細胞為主，局部區域見纖維組織構成的包膜，可見癌性腺體與梭形細胞癌移行區域，梭形細胞排列成席紋狀、束狀，似流水線般，伴大片壞死，局部區域呈地圖樣壞死，可見瘤巨細胞，瘤細胞核深染、核仁明顯、核膜清晰、核分裂象易查見，染色質稍粗，形態似多形性未分化肉瘤；1例以核大、深染的多角形細胞為主，似呈巢，胞質空亮，核膜清晰，核仁亦見，形態上類似惡性黑色素瘤。于2例中查見腫瘤組織已侵及肝臟組織，1例伴有淋巴結轉移及肝臟、網膜組織受累（圖1）。

圖1 膽囊肉瘤樣癌組織病理學特點（H&E×400）Figure 1Pathological characterisitics of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder（H&E×400）

2.3免疫組織化學標記

6例膽囊惡性腫瘤中：5例AE1/AE3陽性；2例CK7陽性；Vimentin均陽性；Ki-67均陽性，陽性率為30%～90%；CK20、CKL、CKH、CEA、CD21、CD23、CD117、CD34、CD31、CD68、EMA、Desmin、Dog-1、S-100蛋白、Calretinin、p63、LCA、HMB45、MelanA、NSE、WT-1、SMA均陰性（圖2）。

圖2 膽囊肉瘤樣癌的免疫蛋白表型（ElivisionTM×400）Figure 2Immune protein phenotype of sarcomatoid carcinoma of the gallbladder（ElivisionTM×400）

2.4手術方式及預后

4例住院患者均行膽囊切除術，隨訪截至2014年11月，患者均死亡，生存時間270～360 d，平均277 d；會診患者亦行膽囊切除術，門診患者手術不詳，均失訪。

3 討論

3.1概述

膽囊肉瘤樣癌是一種極其少見的惡性腫瘤，由1907年Landsteiner首次報道，其臨床表現與膽囊腺癌極其相似［2］。Hu等［3］通過研究指出僅有56例膽囊肉瘤樣癌英文文獻報道，發現患者一般會出現腹部疼痛、發熱、黃疸、惡心、嘔吐、納差等，可同時伴有膽囊結石及慢性膽囊炎病史。其男女發病約為1:3.25［4］。本研究報道的6例患者大部分出現腹部不適感，2例伴有膽囊結石，4例為女性，年齡均＞50歲，與文獻報道相符。

3.2特點

膽囊肉瘤樣癌，腫塊常與周圍廣泛粘連，多發生于膽囊體部，呈息肉狀、結節狀或彌漫浸潤膽囊壁，切面灰黃白色，常伴灶性出血、壞死，巨檢膽囊多增大、囊壁增厚、僵硬呈瓷器樣改變。其預后極差，患者多發生肝臟或淋巴結轉移［2］。本組中腫塊大多位于膽囊底部或體部，3例已發生肝臟轉移。

組織學方面肉瘤樣癌包括上皮樣和肉瘤樣兩種成分，二者可見移行區，大多數病例報道更多的是強調其肉瘤樣成分［5-7］。膽囊肉瘤樣癌常由肉瘤樣和上皮性癌兩種成分組成，肉瘤樣癌為腫瘤的主要成分，由錯綜復雜或交織束狀排列的梭形細胞和（或）多形性細胞組成，細胞異型性明顯，核分裂象多，排列成束狀、漩渦狀和編織狀，彌漫分布。本組中1例膽囊肉瘤樣癌腫瘤組織以多角形細胞為主，形態類似惡性黑色素瘤，有別于大部分膽囊肉瘤樣癌典型的梭形腫瘤細胞特點。

免疫組織化學表明，肉瘤樣癌細胞均表達細胞角蛋白，部分同時表達EMA、Vimentin表達陽性，增殖指數Ki-67呈高表達。膽囊肉瘤樣癌的主要診斷依

據是：腫瘤表現為明確的肉瘤樣和上皮性癌兩種成分，二者之間有或無過渡，或完全為單一肉瘤樣成分；兩種成分均表達上皮性標記，肉瘤樣成分可同時表達間葉及上皮標記。肉瘤樣癌的Ki-67表達明顯高于單純的惡性上皮細胞癌，預后情況取決于Ki-67的增殖活性，Ki-67值越高，肉瘤樣癌的侵襲能力越強［8］。單純依靠影像學并不能很好的鑒別該腫瘤，免疫組織化學有利于該腫瘤的診斷。Doval等［2］通過實驗得出該腫瘤細胞強而彌漫表達Vimentin，AE1/AE3呈中等強度表達，而LCA和神經突觸素（SYN）不表達。

本研究報道的6例膽囊肉瘤樣癌，鏡下特點與文獻報道一致，同時免疫組織化學上皮標記細胞角蛋白AE1/AE3或者細胞角蛋白CK7陽性，間葉標記Vimentin均陽性，而增殖指數均較高。

3.3鑒別診斷

3.3.1癌肉瘤此類腫瘤由癌和肉瘤兩種成分組成，肉瘤成分表現多樣，包括纖維肉瘤、骨和軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤等，光鏡下與肉瘤樣癌鑒別困難，癌肉瘤上皮性腫瘤區表達上皮標記，間質肉瘤區表達間葉標記，而肉瘤樣癌腫瘤細胞上皮及間葉標記均陽性。

3.3.2多形性未分化肉瘤此類腫瘤在形態學上與肉瘤樣癌極其相似，但是前者上皮標記陰性而CD68、溶菌酶等陽性，與后者相反。本組中腫瘤細胞CD68表達陰性，排除了多形性未分肉瘤的診斷。

3.3.3惡性黑色素瘤此類腫瘤形態多種，有時表現為梭形或多形性細胞，核仁常明顯，間質少，免疫標記惡性黑色素瘤HMB-45和S-100陽性，而上皮標記多為陰性。本研究6例肉瘤樣癌均與惡性黑色瘤鑒別，HMB-45、S-100均陰性，故可以排除。

3.3.4鱗狀細胞癌膽囊鱗狀細胞癌是一類完全由鱗狀細胞組織的惡性上皮性腫瘤，大多數伴有鱗狀分化的膽囊癌是腺鱗癌，可見灶性的腺管成分。對于診斷膽囊單純的鱗狀細胞癌必須要求多取材，確定沒有癌性腺體，才能診斷。該腫瘤光鏡觀察上皮性癌細胞呈巢團狀，可見細胞癌巢中央可見角化珠［9］。其免疫組織化學上皮源性標記表達陽性，間葉源性標記并不表達，有別于膽囊肉瘤樣癌。

3.4發生機制

肉瘤樣癌屬上皮細胞源性，包括上皮成分和間葉成分（肉瘤樣成分），其發生機制目前還處于探索階段。有研究指出肉瘤樣癌的發生與上皮間充質轉化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）密切相關。EMT途徑的激活在上皮成分轉化成肉瘤或肉瘤樣細胞的過程中起到了重要的作用［10］。EMT是細胞塑形的一個過程，角蛋白為主的細胞骨架變為波形蛋白為主的細胞骨架，細胞骨架重排，形成細胞基質豁附，引起細胞表型的改變，同時獲得間質的特征，包括成纖維細胞樣的塑形，細胞運動能力增強，并且上調了間質標記蛋白如Vimentin［11-12］。當上皮細胞向間質細胞轉化時，其形態由卵圓形轉變為紡錘形［13］。本學說目前被認為與肺肉瘤樣癌的發生、發展密切相關［14-15］。但是關于膽囊肉瘤樣癌與EMT的關系目前鮮見文獻報道。

3.5治療與預后

膽囊肉瘤樣癌是一種惡性程度極高、侵襲性極強、預后極差的腫瘤，其預后與腫瘤的臨床分期、浸潤程度、淋巴結是否轉移、手術范圍等有關［16］。Hu等［3］分析了56例病例，膽囊肉瘤樣癌的中位生存時間僅9個月（6～12個月）。目前大部分學者認為，明確膽囊肉瘤樣癌診斷后應盡早采取根治性手術，全身化療和局部放療在治療中占有重要地位，化療應選用浸潤癌的方案，而不應采用針對肉瘤的方案。對于不能耐受或不愿意接受根治術的患者，采用膽囊切除+膽道引流術，術后全身化療和局部放療［3，17］。總的來說，膽囊肉瘤樣癌預后極差，若條件允許，根治是首選的治療方法。本研究報道的6例病例中，4例住院患者均行膽囊根治性手術，隨訪截至2014年11月，均已死亡，僅生存6～12個月。由于該腫瘤為少發腫瘤，缺乏大批量的數據分析，需要長期收集相關病例才能了解其特點，利于臨床治療。

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（2014-12-22收稿）

（2015-01-20修回）

（編輯：周曉穎）

Gallbladder sarcomatoid carcinoma:six cases and literature review

Yanzi QIN,Yurong OU,Li MA,Qiong ZHANG,Shiwu WU,Ligao WU,Yisheng TAO

Yisheng TAO;E-mail:tys101041@126.com

Objective:To investigate the clinicopathological features,diagnosis,and differential diagnosis of gallbladder sarcomatoid carcinoma.Methods:The clinical manifestations and the microscopic and immunohistochemical characteristics of six patients with gallbladder sarcomatoid carcinoma were analyzed with a follow-up period.Related literature was reviewed.Results: Immunohistochemical markers of gallbladder sarcomatoid carcinoma with spindle cell morphology were epithelial and mesenchymal positivity.Conclusion:Gallbladdersarcomatoidcarcinomacouldbefirmlydiagnosedbymicroscopicmorphologyand immunohistochemistry.Radical resection is currently used to treat such patients.However,more cases with longer follow-up period are needed to discover better treatments and improve the survival of these patients.

sarcomatoid carcinoma,cytokeratin,vimentin,immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1000-8179.20142106

安徽省蚌埠醫學院第一附屬醫院病理科，蚌埠醫學院病理學教研室（安徽省蚌埠市230004）

陶儀聲tys101041@126.com

Department of Pathology,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233030;Department of Pathology,Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China

秦燕子專業方向為臨床病理外檢及腫瘤病理研究。

E-mail：18725525611@163.com