256例局部晚期口腔癌的生存分析*

鐘來平 孫堅 郭偉 涂文勇 竺涵光 季彤 胡永杰 李軍 葉為民 徐立群 何悅 楊雯君 王延安 任國欣 殷秋明 蔡以理 楊溪 張陳平 張志愿

·臨床研究與應用·

256例局部晚期口腔癌的生存分析*

鐘來平 孫堅 郭偉 涂文勇 竺涵光 季彤 胡永杰 李軍 葉為民 徐立群 何悅 楊雯君 王延安 任國欣 殷秋明 蔡以理 楊溪 張陳平 張志愿

目的：根據(jù)前瞻性臨床試驗隨訪數(shù)據(jù)，探討晚期口腔鱗癌患者生存率提高的原因。方法：將2008年3月至2010年12月上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院256例晚期口腔鱗癌臨床Ⅲ、ⅣA期患者分為試驗組和對照組，即術(shù)前誘導化療和非化療聯(lián)合根治性手術(shù)及同期修復重建術(shù)后接受放射治療，再定期隨訪；生存分析采用Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗。結(jié)果：256例患者中，術(shù)前誘導化療組和手術(shù)組各128例，中位隨訪時間為60個月，5年總體生存率為61.7%，5年無病生存率為53.9%，術(shù)前誘導化療組與手術(shù)組之間的總體生存率和無病生存率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)論：根治性手術(shù)切除腫瘤為主的綜合序列治療對提高患者生存率意義重大，功能性修復重建可以顯著提高生存質(zhì)量；誘導化療不能整體提高局部晚期口腔鱗癌患者的生存率，但療效好的患者可以顯著生存獲益。

口腔癌 生存率 手術(shù) 功能性修復重建 誘導化療 放療

口腔鱗癌是口腔頜面部最常見的惡性腫瘤，預后較差，5年生存率僅50%～60%，臨床晚期（TNM臨床分期Ⅲ、Ⅳ期）患者5年生存率更低［1-2］，但國內(nèi)由于隨訪工作不完善，缺少相關(guān)完整隨訪下的生存率數(shù)據(jù)。目前對于局部晚期口腔鱗癌的治療主要是以手術(shù)為主的綜合序列治療。誘導化學藥物治療（誘導化療）在頭頸鱗癌中存在一定價值，但也有臨床研究對此提出了疑問，因此本研究開展了一個前瞻性的隨機臨床對照試驗，探索術(shù)前TPF誘導化療在局部晚期口腔鱗癌患者中的臨床應用價值。超過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，納入臨床試驗的患者生存率相當可觀，達61.7%，雖然并未得出誘導化療對于局部晚期（TNM臨床分期Ⅲ、ⅣA期）口腔鱗癌患者整體生存獲益的結(jié)論，但在試驗中得出較理想的5年生存率，需要對

原因進行討論，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1材料

1.1.1病例選擇本研究選取256例局部晚期口腔鱗癌患者，隨機進入術(shù)前TPF誘導化療的臨床試驗，其中試驗組（術(shù)前誘導化療組）和對照組（手術(shù)組）各128例。該臨床試驗的目的在于研究術(shù)前TPF誘導化療能否提高局部晚期口腔鱗癌患者的生存率，臨床試驗的注冊號為NCT01542931（ClinicalTrial.gov），臨床試驗的倫理審批號為上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院2008［12］。主要研究終點為生存率。患者及家屬均知情同意。

1.1.2患者納入標準原發(fā)局部晚期口腔鱗癌患者，即臨床Ⅲ、ⅣA期（T1～2N1～2M0或T3～4N0～2M0，UICC 2002年TNM分期）患者，年齡18～75歲。腫瘤外科醫(yī)生評估為可切除者，KPS評分＞60分，治療前未接受放療或化療，治療前5年內(nèi)無其他惡性腫瘤病史。

1.2方法

1.2.1治療方案及操作標準試驗組：術(shù)前TPF誘導化療+手術(shù)+術(shù)后放療；對照組：手術(shù)+術(shù)后放療。TPF誘導化療標準：化療前在腫瘤邊緣外標記前、后、左、右4個點，多西他賽采用75 mg/m2d1，順鉑75 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶750 mg/m2d1～5，每3周為1個周期，共2個周期，化療藥物減量方法按常規(guī)操作。化療后2周手術(shù)。手術(shù)標準：指定有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生進行規(guī)范化治療，強調(diào)根治性切除原發(fā)病灶和全頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后缺損采用帶蒂或游離皮瓣修復。根治性切除的安全緣為1.5 cm，術(shù)中冰凍切片確保手術(shù)安全緣。術(shù)后放療標準：放療時間為術(shù)后4～6周以內(nèi)，每周5次，每次1.8～2.0 Gy，共6周，總劑量54～60 Gy，腫瘤若侵犯淋巴結(jié)包膜外、血管等，總劑量為66 Gy。

1.2.2評價方法及指標誘導化療療效評價采用影像學和病理學方法［3-4］，分別為RECIST 1.0和病理學評價標準，放療和化療不良反應的評估標準為CTCAE 3.0。

1.2.3隨訪及預后指標治療后隨訪周期：前兩年每3個月隨訪1次，第3～5年每6個月隨訪1次，5年以上為每年隨訪1次，隨訪率為98.8%。預后指標采用總生存率（從隨機化時間至死亡）和無病生存率（從隨機化時間至腫瘤復發(fā)或死亡）。

1.3統(tǒng)計學分析

描述性分析采用病例數(shù)和百分比表示，生存分析采用Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗，有效性分析采用ITT原則。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1患者

患者入組時間從2008年3月至2010年12月。共入組256例，其中試驗組和對照組各128例，人口學資料見表1。入組后有5例患者退出研究（試驗組4例，對照組1例），3例患者（試驗組）發(fā)生意外死亡（與腫瘤事件和治療無關(guān)），26例患者未完成所有的治療流程（試驗組12例，對照組14例），中位隨訪時間為60個月。

表1256 例口腔鱗癌患者的基線資料Table 1Baseline characteristics of 256 patients with advanced oral cancer

表1256 例口腔鱗癌患者的基線資料（續(xù)表1）Table 1Baseline characteristics of 256 patients with advanced oral cancer

2.2治療情況

試驗組完成TPF誘導化療的124例患者中，臨床評價：CR 10例（8.1%），PR 90例（72.6%），SD 21例（16.9%），PD 1例（0.8%），2例未能評價；有病理評價的119例患者中，病理有效（腫瘤細胞量殘留＜10%原腫瘤細胞量）33例（27.7%），病理無效（腫瘤細胞量殘留≥10%原腫瘤細胞量）86例（72.3%）；所有接受手術(shù)治療的248例患者，手術(shù)切緣均為陰性，其中229例（92.3%）患者接受了手術(shù)同期皮瓣修復缺損，217例（87.5%）患者接受了術(shù)后放療。

2.3預后情況

256例患者的中位隨訪時間為60個月，5年總體生存率為61.7%（圖1），5年無病生存率為53.9%（圖2）。試驗組與對照組之間的總體生存率和無病生存率比較無顯著性差異（P=0.350，P=0.160）。但試驗組中TPF誘導化療病理有效的患者總生存率顯著優(yōu)于病理無效的患者（P＜0.05）。同期行修復重建手術(shù)的口腔鱗癌患者，同時獲得較為滿意的生存質(zhì)量（圖3）。

圖1256 例晚期口腔癌患者總生存率的生存曲線Figure 1Overall survival curves of 256 patients with advanced oral cancer

圖2256 例晚期口腔癌患者無病生存率的生存曲線Figure 2Disease-free survival curves of 256 patients with advanced oral cancer

?A.Incision of the maxillary gingival cancer；B.Maxillary defect after radical resection；C. Design of a scapular flap；D.Rigid internal fixation of a scapular flap with concurrent dental implants；E.Effective wound healing；F.Transgingival structure of dental implants；G.Panoramic radiography；H.Arch of the dentition after denture recovery；I.Effective dental occlusion after denture recovery圖3上頜牙齦鱗癌的切除與功能性重建Figure 3Functional reconstruction of maxillary defect after radical resection of the left maxillary gingival cancer

3 討論

3.1隨機臨床前瞻性試驗開展的背景及結(jié)論

目前局部晚期口腔鱗癌的治療方案是以手術(shù)為主的綜合序列治療，已經(jīng)被臨床醫(yī)師廣泛接受。誘導化療在頭頸鱗癌中的應用是目前臨床研究熱點之一，已有多個臨床隨機對照試驗和Meta分析發(fā)現(xiàn)誘

導化療可以提高頭頸鱗癌的臨床療效，尤其是PF誘導化療方案［5-6］。近年來，TPF誘導化療逐漸被用于頭頸鱗癌的臨床治療，如TAX323和TAX324研究，認為TPF誘導化療與PF誘導化療方案相比，更能夠提高頭頸鱗癌的療效［7-9］。但是也有新的臨床試驗提出質(zhì)疑，如DeCIDE研究和PARADIGM研究，發(fā)現(xiàn)TPF誘導化療并不能整體提高頭頸鱗癌患者的臨床療效，需要進一步研究［10］。在口腔鱗癌中，尚無高級別的臨床醫(yī)學證據(jù)證明TPF誘導化療的療效。本研究開展的臨床試驗證明，TPF誘導化療不能整體上提高局部晚期口腔鱗癌患者的生存率，但可誘導化療療效好的患者生存獲益。

3.2與國際知名頭頸中心的生存率數(shù)據(jù)比較

雖然本臨床試驗從整體上未能證明TPF誘導化療可以整體提高局部晚期口腔鱗癌患者的生存率，但是通過臨床研究，尤其是標準化操作的實施，提高了這部分Ⅲ期和ⅣA期患者的整體生存率，5年總生存率達到61.7%，5年無病生存率達53.9%，其中病理診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（pN0）5年總生存率為71.5%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（pN陽性）5年總生存率為55.8%。

國際頭頸癌預后聯(lián)合會［International Consortium for Outcome Research（ICOR）in Headand Neck Cancer］于2013年發(fā)表了包括美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center在內(nèi)的頭頸外科或耳鼻咽喉-頭頸外科等11個國際知名頭頸外科治療中心的生存率報道，以Ⅲ期和Ⅳ期患者為主（占78%）4 254例口腔癌患者5年總生存率為56%，5年無病生存率為55%；其中病理診斷無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（pN0）5年總生存率為66%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（pN陽性）5年總生存率為43%［11］。

根據(jù)國內(nèi)外的生存數(shù)據(jù)，本組全部為Ⅲ期和ⅣA期患者，得出的5年總生存率與國際11個國際知名頭頸外科治療中心的生存率相比，高出5.7%；盡管本組5年無病生存率降低1.1%［11］；但該研究中22%患者屬于Ⅰ、Ⅱ期。針對病理診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（pN0）和陽性（pN陽性）患者的5年總生存率，本組分別提高了5.5%和12.8%。

3.3提倡根治性外科手術(shù)切除病灶

口腔癌治療失敗的原因在于原發(fā)病灶局部未控、頸部未控和遠處轉(zhuǎn)移，合計近70%的前兩位致死原因的原發(fā)病灶與頸部未控，均需要手術(shù)作為主要治療手段。外科根治仍然是口腔癌的首選治療方式，雖然在一個世紀以來，化療、放療和生物治療陸續(xù)出現(xiàn)，但并未改變存在時間最久的外科手術(shù)的地位［12］。

NCCN頭頸癌治療指南（2013年版）當中，對于早期口腔癌首先可選的治療方案為手術(shù)或放療，手術(shù)后有多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜外轉(zhuǎn)移、切緣陽性或腫瘤侵犯神經(jīng)血管時才考慮聯(lián)合放療或化療，而放療若未完全控制腫瘤，仍然需要救治性手術(shù)干預；對于中晚期的口腔癌，首先可選的治療方式為手術(shù)治療或進入臨床試驗，手術(shù)治療的方案為原發(fā)病灶切除及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，必要時聯(lián)合放療或同步放化療。根據(jù)NCCN的方案，手術(shù)無論對于早期還是晚期口腔癌均至關(guān)重要，既是首選治療方式，也可是其他治療方式無效時的救治性手段［12］。相對于國外發(fā)達國家患者對臨床試驗的接受程度，國內(nèi)晚期患者很少主動進入臨床試驗，基本將手術(shù)作為唯一治療手段。因此，手術(shù)對于國內(nèi)口腔癌治療的作用不可替代。在本研究開展的前瞻性試驗中，所有納入病例必須由具備豐富口腔癌根治經(jīng)驗的醫(yī)生進行手術(shù)，這也是生存率比較理想的重要原因。

3.4功能性修復重建對提高患者生存質(zhì)量和生存率的重要意義

外科根治必須有足夠的修復重建能力作保證。口腔癌外科切除術(shù)后帶來舌、頰、頜骨等功能器官的缺損，嚴重影響了患者外形、吞咽與言語功能［13］。是否同期開展功能性修復重建存在一定的爭議。不同意同期修復的外科醫(yī)生認為：對于晚期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，本身復發(fā)率可達到25%～45%，預后可能較差，作同期修復重建本身可能是財力和人力上的浪費，而且還帶來了腫瘤區(qū)域組織結(jié)構(gòu)的混亂，不利于復查［14-16］。提倡進行同期修復重建的外科醫(yī)生則認為口腔癌手術(shù)后帶來了舌、頰和頜骨的缺損，導致咀嚼、吞咽和言語功能障礙，將嚴重影響患者的營養(yǎng)狀況，引起局部疼痛，體質(zhì)量減輕、免疫功能下降等，影響預后。這些患者若進行游離皮瓣轉(zhuǎn)移等有效修復重建手段功能性重建外形、咀嚼和言語等功能后，除了可以改變營養(yǎng)狀況外，還可以改善患者外形、交流能力，解決患者原有的“被隔離”和“自我封閉”的心理狀況，改善患者的生存質(zhì)量。另外，口腔癌的治療不僅需要外科治療，還需要化療和放療的共同參與，外科醫(yī)生要掌握大多數(shù)患者的按期愈合，提高患者的全身情況，以耐受并完成其他治療，其中修復重建起到了很重要的作用。而且沒有證據(jù)發(fā)現(xiàn)，同期修復重建后影響患者復查時發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)［17-18］。為此Mücke等［19］對1992年至2006年間773例患者進行了回顧性研究，274例接受同期修復重建的患者5年生存率為66.2%，499例未接受修復重建患者5年生存率為58.8%，差異有統(tǒng)計學意義，原因除了生存質(zhì)量外，還考慮到修復重建手段保證外科醫(yī)生在切除時

更容易達到切緣陰性。本研究入組病例當中，92.3%患者均施行了同期的修復重建，這對于可徹底切除的口腔癌患者能夠生存獲益。

規(guī)范化根治性手術(shù)切除腫瘤為主的綜合序列治療對提高生存率作用不可替代，功能性修復重建可以明顯提高患者的生存質(zhì)量、保證聯(lián)合治療手段的實施，進而影響生存率，誘導化療雖然不能整體提高局部晚期口腔癌患者的生存率，但療效好的患者可以顯著生存獲益。

3.5展望

目前外科手術(shù)雖然是口腔癌治療的核心，但經(jīng)過近百年的發(fā)展，繼續(xù)進步的空間非常有限。因此生存率的進一步提高，依賴于新理念的提出和新技術(shù)的發(fā)展。本次前瞻性的誘導化療對于晚期口腔癌治療的課題結(jié)果仍有一定的提示作用。

TPF誘導化療療效好的患者，可以顯著獲得生存獲益。因此在治療前篩選出可能獲得生存獲益的患者，接受TPF誘導化療；否則，患者可不接受誘導化療，直接接受手術(shù)和術(shù)后放療。一方面可以整體提高治療效果，另一方面可以節(jié)約醫(yī)療成本，縮短治療周期。生物標志物的檢測在篩選這些患者方面，具有潛在的臨床意義，有助于實現(xiàn)生物標志物指導口腔鱗癌患者個體化治療方案選擇的臨床治療策略。

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（2014-12-17收稿）

（2015-01-21修回）

（編輯：邢穎）

Survival analysis of 256 patients with oral cancer

Laiping ZHONG,Jian SUN,Wei GUO,Wenyong TU,Hanguang ZHU,Tong JI,Yongjie HU,Jun LI,Weimin YE,Liqun XU,Yue HE,Wenjun YANG,Yan'an WANG,Guoxin REN,Qiuming YIN,Yili CAI,Xi YANG,Chenping ZHANG,Zhiyuan ZHANG

Department of Oral&Maxillofacial-Head&Neck Oncology,Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai Key Laboratory of Stomatology,Shanghai 200011,China

This work was supported by the grant from the National Key Technology R&D Program of China(No.2007BAI18B03)

Objective:To analyze survival in patients with advanced oral cancer from prospective clinical trials.Methods:From 2008 to 2010,256 patients with oral cancer at clinical stage III/IVA were randomly categorized into two groups.Patients in the experimental group received neo-adjuvant chemotherapy,surgery,and post-operative radiation,and patients in the control group underwent surgery and post-operative radiation.All patients were routinely followed-up after treatments.Survival was analyzed using Kaplan-Meier method and log-rank test,and differences were considered statistically significant at P value lower than 0.05.Results:Each group was composed of 128 patients.With the median follow-up period of 60 months,the 5-year overall survival rate was 61.7%and the disease-free survival rate was 53.9%.The overall survival rate(P=0.350)and the disease-free survival rate(P=0.160)were not significantly different between the experimental and control groups.Patients with positive pathological response to neo-adjuvant chemotherapy exhibited significantly improved overall survival(P<0.05).Conclusion:Radical surgery should be emphasized to improve the prognosis of oral cancer.Functional reconstruction could also improve the quality of life and survival of patients.Despite that neo-adjuvant chemotherapy could not improve the survival of patients with advanced oral cancer in entirety,it could benefit patients exhibiting positive treatment responses.

oral cancer,overall survival,surgery,functional reconstruction,neo-adjuvant chemotherapy,radiation

10.3969/j.issn.1000-8179.20142030

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤科，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室（上海市200011）

*本文課題受國家科技支撐計劃（編號：2007BAI18B03）資助

張志愿zhzhy0502@163.com

鐘來平專業(yè)方向為口腔頜面頭頸腫瘤的臨床與基礎研究。

E-mail：zhonglaiping@163.com