惡性淋巴瘤合并靜脈血栓栓塞的臨床特征及血液學指標檢測

傅愛林沈剛汪小葛沈文香

·臨床研究與應用·

惡性淋巴瘤合并靜脈血栓栓塞的臨床特征及血液學指標檢測

傅愛林①沈剛①汪小葛②沈文香①

目的：了解惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）患者并發靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的臨床特點及血液學指標變化情況，為預防和治療ML合并VTE提供有效依據。方法：回顧性分析2010年10月至2014年4月江蘇大學附屬昆山醫院收治的65例ML合并VTE患者的臨床資料，觀察凝血功能和血液流變學等血栓相關血液學指標。結果：ML合并VTE患者男女比例為2.61：1，主要集中于較晚期的患者，81.54%病例為ⅢB～Ⅳ期。66.15%（43例）在ML確診后發現。55例（84.62%）并發深靜腫血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），7例（10.77%）并發肺栓塞（pulmonary embolism，PE），僅3例（4.62%）同時并發DVT和PE。上肢和頸部靜脈為DVT的最常見發生部位，占67.27%（37例）。ML合并DVT主要表現為患肢腫脹、脹痛和皮溫升高，而PE患者表現為不明原因的呼吸困難、胸痛和暈厥。55例DVT患者治療總有效率為49.09%（27例），而PE患者僅為14.29%（1例）。與單獨ML患者相比，ML合并VTE患者血小板聚集、D-dimer、血液高切黏度、低切黏度、血漿黏度、紅細胞比容、紅細胞聚集指數和剛性指數均明顯升高，而APTT、血沉、變形指數和血平均流速明顯降低。結論：ML合并VTE多為DVT，好發于男性，且集中于晚期患者，上肢和頸部靜脈為好發部位，患者血液學指標向“易栓狀態”變化。

惡性淋巴瘤 靜脈血栓栓塞 臨床特征 血液學

惡性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是一種發生在淋巴結或淋巴結外組織或器官的惡性腫瘤。近十年來，該病的發病率逐年增加，已進入十大高發腫瘤行列，其發病率在我國和西方發達國家分別為常

見惡性腫瘤的第7位和前10位。靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤發生發展病程和治療過程中的一種血栓栓塞性復雜的疾病，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），已列為第2位惡性腫瘤患者死亡因素［1］。流行病學調查表明，ML己成為居胃腸道腫瘤及肺癌的第三位常見的并發VTE的疾病［2］。因此，本研究通過了解ML合并VTE的臨床特征及相關血液學水平變化情況，為預防和治療ML合并VTE提供參考資料。

1 材料與方法

1.1研究對象

選擇2010年10月至2014年4月在江蘇大學附屬昆山醫院門診或住院的確診為ML合并VTE患者共65例。所有患者均符合Kid/WHO分類的腫瘤病理診斷標準以及中華醫學會2007版《肺栓塞的診斷與治療指南》和《深靜脈血栓形成的診斷與治療指南》的PE和DVT診斷標準，由患者或監護人簽署知情同意書。排除標準：不符合ML、PE和DVT診斷標準的患者；未進行凝血功能和血液流變學等血栓相關血液學指標檢查的患者；外周靜脈置入中心靜脈導管術和鎖骨下靜脈穿刺置管術的患者；信息資料不完善的患者；未接受化療1周以上的患者。

1.2方法

1.2.1觀察指標通過查閱患者病歷、患者住院或門診復查，并結合本院病案室的隨訪電話或信件調查進行隨訪，獲得患者ML和血栓形成資料。調查項目包括：年齡、性別、肥胖指數、病理類型、臨床分期、血栓形成時間、形成部位以及臨床癥狀等。

1.2.2療效判定標準參照相關文獻報道的療效評價標準進行療效判定［3-4］。根據患肢腫脹消退和脹痛緩解情況及靜脈彩超檢查結果評價DVT療效：1）治愈：患肢腫脹基本消失或完全消退，脹痛基本緩解或完全緩解，雙下（上）肢周徑相差＜1 cm，靜脈彩超示髂股深靜脈血管通暢或管腔殘余狹窄＜25%；2）好轉：患肢腫脹和脹痛明顯減輕，雙下（上）肢周徑相差1～2 cm，髂股深靜脈管腔殘余狹窄范圍為25%～75%；3）無效：治療前后患肢腫脹和脹痛變化差異不顯著，髂股深靜脈管腔殘余狹窄＞75%；4）惡化或死亡：患肢腫脹和脹痛無緩解或加重，髂股深靜脈管腔殘余狹窄較前加重或阻塞。根據臨床癥狀及螺旋CT血管成像結果評價PE療效：1）治愈：呼吸困難等臨床癥狀完全消失，螺旋CT血管成像提示栓子完全消失；2）好轉：臨床癥狀改善，栓子基本消失；3）無效：臨床癥狀無明顯變化，栓子無明顯變化；4）惡化或死亡：臨床癥狀加重，栓子數較前有所增加。總有效率=（治愈病例數+有效病例數）/總病例數。

1.2.3凝血功能檢查同時選擇同期于本院確診為ML患者65例為對照者，對照組和試驗組患者空腹抽取靜脈血10 mL注入肝素鈉抗凝管中，所有患者常規查血小板（PLT）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白原含量（Fbg）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）。用PRECIL LBY-NJ4血小板聚集儀測定血小板聚集功能。

1.2.4血液流變學觀察抗凝血用于全血高切黏度、全血低切黏度、紅細胞聚集指數、變形指數、剛性指數、血漿黏度、紅細胞比容、血沉等血液流變學指標檢測。采用普利生LBY-N6型旋全自動血流變儀測定全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數、變形指數和剛性指數，采用高速微量離心法測定紅細胞比容。

受檢者在安靜狀態下，采用EMS-9型經顱多普勒TCD診斷儀檢測雙側大腦中動脈（MCA）、大腦前動脈（ACA）、頸內動脈末端（TICA）、大腦后動脈（PCA）、椎動脈（VA）和基底動脈（BA）平均流速。

1.3統計學分析

所有數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計量資料數據以xi T表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1ML合并VTE患者的一般特征

合并VTE的ML患者65例，年齡為26～77歲，平均年齡為（57.4±11.5）歲，其中男性47例（72.31%），年齡為26～75歲，平均年齡（58.8±12.1）歲；女性18例（27.69%），年齡為28～77歲，平均年齡（56.7±13.8）歲。不同TNM分期患者的VTE分布方面，ML患者的VTE發生率主要集中于較晚期的患者，12例（18.46%）Ⅰ～ⅢA期患者發生VTE，53例（81.54%）ⅢB～Ⅳ期患者發生VTE。發生VTE的肥胖患者和非肥胖患者分別占50.77%（33例）和49.23%（32例）。55例（84.62%）并發DVT，7例（10.77%）并發PE，僅3例（4.62%）同時并發DVT和PE。VTE發生部位方面，上肢和頸部靜脈為DVT的最常見發生部位，為37例（67.27%），其中左上肢、右上肢、雙上肢和頸部分別為9、10、6和12例，然后依次為右下肢5例（9.09%）、右下肢4例（7.27%）和雙下肢4例（7.27%），有3例合并右上肢和頸部，有2例合并右上肢和右下肢。VTE發現時間方面，22例（33.85%）在ML確診前發現VTE，43例（66.15%）在ML確診后發現VTE，其中Ⅰ期治療后VTE形成者5例（11.63%），Ⅱ期治療后VTE形成者9例（20.93%），Ⅲ期治療后VTE形成者17例（39.53%），大于Ⅳ期治療后VTE形成患者12例（27.91%）。無論是DVT還是PE均存在不同程度的基礎疾病并發癥，包括動脈粥樣硬化癥、高血壓、心臟瓣膜病、心房顫動、左心室功能障礙、靜脈曲張、慢

性阻塞性肺疾病和糖尿病等。

2.2ML合并VTE的臨床癥狀

ML合并DVT初期可不表現出明顯臨床癥狀，慢性時表現為患肢腫脹、脹痛、發涼和麻木，活動后加重，抬高患肢可好轉。同時出現淤血性潰瘍、壞疽等皮膚營養障礙的并發癥。急性時可表現為患肢腫脹、脹痛和張力高，皮溫升高、呈暗紅色，壓痛明顯，淺表靜脈充盈，伴有不同程度的咳嗽、咳血、心率加快和皮膚營養障礙的并發癥。DVT發生的血管超聲影像學檢查顯示，管腔結構不清，深靜脈內有強弱不等的實性回聲，血管管壁回聲增強，管腔形狀不規則、狹窄。PE患者主要臨床癥狀表現為不明原因的呼吸困難和胸痛，活動后加重，存在發紺、血壓下降、暈厥和心跳明顯加快等癥狀。PE發生的胸部CT檢查顯示，肺動脈內低密度影伴充盈缺損，血管斷面細小、缺支。

2.3療效觀察

在本研究中患者采用常規化療治療同時運用抗凝治療方案：低分子肝素鈉（法安明），每12 h 1次皮下注射100 U/kg，周期為5～10 d。患者抗凝治療時間為3～6個月。3個月后療效（表1）示，55例DVT治療患者總有效率為49.09%（27例），而PE患者僅為14.29%（1例）。同時，1例（3.57%）5 d內起效，6例（21.43%）10 d起效，11例（39.29%）20 d起效，10例（35.71%）20 d以上起效。37例治療無效患者中，7例DVT患者3～5 d內死亡，2例PE患者24～72 h內死亡。

表1 ML合并DVT近期療效觀察Table 1Observation of the curative effect of ML combined with VTE for a short period

2.4凝血功能檢查

表2 兩組ML患者凝血功能檢查指標比較Table 2Comparison of coagulation functions of patients between the two groups

表3 兩組ML患者血小板聚集功能比較Table 3Comparison of platelet aggregation of patients between the two groups

所有患者均檢測PLT、D-dimer、Fbg和APTT水平（表2），與單獨ML患者相比，ML合并VTE患者PLT有明顯升高的趨勢（P＜0.05），APTT明顯縮短（P＜0.05），D-dimer顯著升高（P＜0.01），但Fbg變化差異無統計學意義（表2）。血小板聚集功能指標檢查結果顯示（表3），與單獨ML患者相比，ML合并VTE患者血小板處于高度敏感水平，反應閾值變低，反應強度增強，較小劑量的誘導劑ADP即可引起強烈的血小板聚集反應，從而誘發血栓形成。

2.5血液流變學觀察

與單獨ML患者相比，ML合并VTE患者血液高切黏度、低切黏度、血漿黏度和紅細胞比容顯著升高（P＜0.01），而血沉卻明顯降低（P＜0.01，表4）。

表4 兩組ML患者血液流變學指標變化Table 4Comparison of hemorheological indexes of patients between the two groups

2.6紅細胞聚集指數、變形指數和剛性指數檢測

與單獨ML患者相比，ML合并VTE患者紅細胞聚集指數和剛性指數明顯升高（P＜0.05），而變形指數明顯降低（P＜0.05，表5）。

表5 兩組ML患者紅細胞聚集指數、變形指數和剛性指數比較Table 5Comparison of assembly index，deformability index，and rigidity index of erythrocytes between the two groups

2.7血流速度檢測

經TCD檢測結果顯示，與單獨ML患者相比，ML合并VTE患者的血流速平均流速有顯著降低（P＜0.01），其中VA和BA明顯降低（P＜0.05，表6）。

表6 兩組ML患者血流速度TCD變化Table 6Comparison of the average velocities of blood flow between the two groups

3 討論

法國醫生Armand Trousseau于1865年首次報道了胃癌患者易發生靜脈血栓事件，隨后大量研究資料表明，VTE是惡性腫瘤常見并發癥，根據美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的報道，4%～20%的惡性腫瘤患者在其病程中伴發血栓性疾病，腫瘤患者VTE的年發生率約為1/ 200，而普通人群的VTE年發生率約為1/1 000［5］。由于VTE可導致遠期下肢深靜脈功能不全和繼發致死性肺栓塞，其發病率和死亡率高，越來越多的受到各國醫療界的重視［6-7］。因此，提高對惡性腫瘤并發VTE的認識，熟悉其臨床特點對預防和治療惡性腫瘤并發VTE有著重要意義。

ML為一種異質性強的疾病，近年研究報道顯示，ML已成為發生VTE較高的、常見的惡性腫瘤之一。研究資料顯示，不同病理類型和不同部位的ML并發VTE的發病率存在較大差異，ML并發VTE的發病率為6%～17.1%［8］，其中發生于中樞神經系統的ML患者并發VTE的發病率高達59.5%［9］。在我國ML并發VTE的發病率為1.3%～7.1%，低于國外報道，然而這可能與我國對ML并發VTE的認識和重視程度不夠，未能早期及時診斷有關。

雖然性別不是ML合并VTE發生的危險因素，但本研究資料中，男性患者明顯高于女性（2.61：1），且平均年齡為（57.4±11.5）歲。因此，在臨床中需關注男性及中年人群。84.62%病例（55例）并發DVT，僅10.77%（7例）并發PE。VTE發生部位方面，由于長期臥床休息，患者下肢肌肉常處于松弛狀態而失去了下肢肌肉泵對血液的擠壓回流作用，致使下肢靜脈內的血流速度緩慢而誘發下肢DVT。但在本研究中，上肢和頸部靜脈為DVT的最常見發生部位，為37例（67.27%），這可能是由于ML患者局部腫大淋巴結

的壓迫作用引起［8］。研究患者何時最易合并VTE具有重要的臨床指導意義，可指導臨床醫生及時發現VTE形成，同時給予干預、治療措施，從而降低病殘率和死亡率。本研究中，ML患者的VTE發生率主要集中于較晚期的患者，81.54%病例（53例）發生于ⅢB～Ⅳ期。發現時間方面，43例（66.15%）在ML確診后發現VTE，其中67.44%病例（29例）發現在Ⅲ期及以后的治療后。在治療方面，利用常規化療治療加抗凝治療方案對于DVT患者總有效率為49.09%（27例），PE患者僅為14.29%，而對DVT合并PE患者則無效。因此，臨床除了常規化療聯合抗凝治療方案外還應探索新的治療策略以提高療效。

目前，對于ML并發VTE的具體機制尚未完全闡明，ML可能通過多種途徑打破機體的凝血、抗凝、纖溶系統的平衡，這一平衡被打破，將導致纖維蛋白異常聚集，纖維蛋白降解產物異常增加，各種凝血酶也隨之被激活，血管內凝血傾向得到加強，造成機體處于“易栓狀態”［10］，同時某些抗腫瘤治療亦可加重上述失衡狀態。其相關機制：1）腫瘤細胞侵犯破壞血管內皮細胞直接刺激血栓形成；2）腫瘤細胞與機體免疫的相互作用引起患者血液處于高凝狀態，腫瘤細胞通過釋放自身生成的促凝物質或刺激其他細胞的促凝活性、激活凝血和纖溶系統，同時抗凝物質減少；3）抗腫瘤治療可誘發機體轉向高凝狀態，同時化療藥物等造成的血管內皮細胞損傷促進血栓發生；4）晚期ML患者處于惡病質狀態，長時間臥床極易形成血液高凝狀態。從上述并發VTE的機制中可以看出，血液成分異常引起血液流變學改變是VTE形成的主要原因之一［11］。腫瘤壓迫血管使管腔狹窄，產生渦流，血液黏稠度增高，血流變慢有利于血栓形成。本研究中，ML并發VTE患者PLT和D-dimer明顯增高，血液高切黏度、低切黏度、血漿黏度和紅細胞比容顯著升高。D-dimer是纖溶酶作用于交聯纖維蛋白所產生的小分子二聚體，其生成或增高反應了凝血和纖溶系統的激活，是繼發性纖溶的有效指標［12］。因此，D-dimer可以作為ML患者合并VTE診斷的一個重要指標。同時TCD檢測結果顯示，ML并發VTE患者血液流速在雙側大腦中動脈、大腦前動脈、頸內動脈末端、大腦后動脈、椎動脈和基底動脈中明顯減慢，臨床上可以檢測患者血液流速以判定ML患者是否繼發VTE。

綜上所述，ML合并VTE多為DVT，好發于男性，且集中于晚期患者，應關注中老年ML患者，上肢和頸部靜脈為好發部位，患者血液學指標向“易栓狀態”變化。因此，臨床上觀察血液流變學對于及時判斷和治療ML并發VTE具有重要意義。

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（2014-09-24收稿）

（2015-01-05修回）

（編輯：鄭莉）

Clinical and hematological features of malignant lymphoma combined with venous thromboembolism

Ailin FU1,Gang SHEN1,Xiaoge WANG2,Wenxiang SHEN1

Ailin FU;E-mail:xgfal@126.com

Objective:To investigate clinical and hematological features of malignant lymphoma(ML)combined with venous thromboembolism(VTE).Methods:The clinical data of 65 patients with ML combined with VTE were collected between October 2010 andApril 2014 and then retrospectively reviewed.Coagulation function and hemorheology were analyzed.Results:The proportion of males and females among patients with MLcombined with VTE was 2.61:1.MLcombined with VTE was mainly observed in patients with end-stage cancer.The highest incidence(81.54%)of ML combined with VTE was found in StageⅢB-Ⅳtumor.Among 65 patients with VTE,43 (66.15%)were found after MLwas diagnosed,55(84.62%)were deep vein thrombosis(DVT),7(10.77%)were pulmonary embolism(PE), and 3(4.62%)were complicated with both DVT and PE.Common DVTlocations were the upper limb and the neck vein of 37 cases(67.27%). Clinical manifestations of ML combined with DVT are limb pain,swelling,and increased skin temperature.Unexplained difficulty in breathing,chest pain,and syncope are also found in ML combined with PE.The total effective rate of 55 cases with DVT was 49.09%,and the rate of those cases with PE was 14.29%.The levels of platelet aggregation,D-dimer,high cut blood viscosity,low cut blood viscosity, plasma viscosity,hematocrit,assembly index of erythrocyte,and rigidity index of erythrocyte were significantly higher in patients with ML combined with VTE than in patients with ML alone;by contrast,APTT,erythrocyte sedimentation rate,deformability index of erythrocyte, and average velocity of blood flow were reduced in patients with MLcombined with VTE than in patients with MLalone.Conclusion:DVT, which exhibits high incidence in males,is the most common type observed in ML combined with VTE.DVT is commonly manifested in the upper limb and the neck vein;furthermore,DVT is mainly observed in patients with end-stage cancer.Hematological indexes indicated changes in the sensitivity state of thromboembolism.

malignant lymphoma,venous thromboembolism,clinical features,hematological

10.3969/j.issn.1000-8179.20141623

①江蘇大學附屬昆山醫院血液腫瘤科（江蘇省昆山市215300）；②檢驗科

傅愛林xgfal@126.com

1Department of Hematology and Oncology,2Department of Medical Laboratory,Kunshan Hospital Affiliated to Jiangsu University,Kunshan 215300,China

傅愛林專業方向為血液病學。

E-mail：xgfal@126.com