調強放療結合誘導化療或同期加輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效比較

丘文澤黃培鈺施君理夏海群趙充曹卡加

·臨床研究與應用·

調強放療結合誘導化療或同期加輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效比較

丘文澤①黃培鈺①施君理②夏海群①趙充①曹卡加①

目的：比較誘導化療加調強放療和同期放化療加輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效。方法：收集2004年1月至2008年12月中山大學腫瘤醫院收治的經病理證實的局部晚期鼻咽癌240例，其中采用順鉑+5-FU誘導化療加調強放療（誘導組）117例，采用順鉑、調強放療同期放化療加順鉑+5-FU輔助化療（同期組）123例。應用Kaplan-Meier和Log-rank法計算和比較兩組患者的生存率。結果：誘導組和同期組的5年總生存率、無瘤生存率、無轉移生存率、無鼻咽復發生存率和無頸部復發生存率分別為78.0%和78.7%、68.9%和67.5%、79.0%和77.0%、91.6%和91.0%、95.3%和93.7%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。同期組Ⅲ、Ⅳ級惡心嘔吐和白細胞減少的發生率明顯高于誘導組。多因素分析結果顯示N分期和年齡是影響局部晚期鼻咽癌患者總生存的預后獨立因素。結論：誘導化療加調強放療治療局部晚期鼻咽癌的療效達到同期放化療加輔助化療的水平，遠處轉移是局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因。

鼻咽癌 調強放療 誘導化療 同期放化療 輔助化療

局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復發和遠處轉移［1-2］，放療加化療可減少復發，降低遠處轉移率，提高治療效果［3-4］。有研究結果顯示，應用同期放化療和輔助化療治療局部晚期鼻咽癌取得較好的療效，但同期放化療的急性毒副反應較重，患者依從性較差，約40%患者因急性毒副反應而無法按計劃完成化療，甚至個別患者被迫暫時中斷放射治療，影響鼻咽癌的治療效果［3，5］。因此，化療何時介入局部晚期鼻咽癌的放射治療是鼻咽癌研究的一項重要內容。有研究比較同期放化療后加與不加輔助化療對局部晚期鼻咽癌的影響，結果顯示療效影響不明顯［6-7］。Huang等［5］應用誘導化療加放射治療或誘導化療加同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，但兩組患者療效無顯著性差異。有研究采用誘導化療加同期放化療和同期放化療治療局部晚期鼻咽癌，兩組患者的生存率也無顯著性差異［8-10］。本研究分析和比較誘導化療加調強放療與同期放化療加輔助化療治療局部晚期鼻咽癌的療效。

1 材料與方法

1.1材料

入組標準：病理證實為Ⅱ～Ⅲ型（WHO）鼻咽癌初治患者；年齡18～65歲；2002年UICC分期標準為Ⅲ～Ⅳb期；無遠處轉移；Karnofsky評分≥70分；血常規和肝腎功能正常；采用調強放療（IMRT）；接受PF誘導化療2個療程或接受順鉑同期放化療2個療程加PF輔助化療2個療程。2004年1月至2008年12月中山大學腫瘤醫院收治的鼻咽癌患者中，符合上述條件共240例。其中男性175例，女性65例，中位年齡44歲。兩組患者的年齡、性別、臨床分期、病理類型等臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

1.2方法

1.2.1放射治療全部病例采用IMRT。鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）和頸部轉移淋巴結體積（GTVnd）根據MR或CT顯示的鼻咽腫瘤和頸部淋巴結勾畫。臨床靶區1（CTV1）為GTVnx外擴5～10 mm，并包括全部鼻咽黏膜以及黏膜下5 mm；臨床靶區2（CTV2）包括顱底、后組篩竇、蝶竇底部、翼突、翼腭窩、卵圓孔、鼻腔后1/3、咽旁間隙、咽后間隙等鼻咽腫瘤可能侵犯的區域，以及需要預防照射的頸部淋巴引流區。計劃靶區（PTV）在CTV基礎上三維方向各外擴3～5 mm。GTVnx、GTVnd、CTV1、CTV2各自對應的PTV處方劑量分別為68～70 Gy、64～68 Gy、60 Gy和54 Gy，每周5次，共30次。

1.2.2化學治療誘導組（IC+RT組117例）誘導化療采用DDP+5-FU（DDP 80 mg/m2，d1；5-FU 4 g/m2，d1～5），每3周為1個療程，共2～3個療程。同期組（CCRT+AC組123例）在放射治療的同時單用DDP（80 mg/m2），每3周為1個療程，共2～3個療程；放療后再采用DDP+5-FU（DDP 80 mg/m2，d1；5-FU 4 g/m2，d1～5），每3周為1個療程，共2～3個療程。

1.2.3療效評價臨床療效評價采用實體瘤治療療效評價標準（RECIST 1.1），治療相關毒性反應評價采用國際常見不良反應標準第3版（CTCAE v3.0）。

1.2.4隨訪放射治療后前3年每3個月、第4～5年每6個月、5年后每年隨訪1次。隨訪內容包括：體格檢查、MR或CT、腹部彩超、胸片、EBV-DNA和VCA-IgA等，必要時行鼻咽電子鏡、同位素骨掃描和PET-CT等檢查。

表1 兩組鼻咽癌患者臨床資料比較Table 1Comparison of clinical data of patients between the two groups

1.3統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行數據分析。患者的臨床資料和毒副反應采用χ2或t檢驗，生存率采用Kaplan-Meier方法計算，組間比較采用Log-rank法。應用Cox風險回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1隨訪情況

隨訪至2014年2月，所有病例隨訪時間超過5

年。死亡病例共55例，其中放射治療后5年內死亡41例，5年后死亡14例。

2.2生存分析

誘導組和同期組的5年總生存率、無瘤生存率、無轉移生存率、無鼻咽復發生存率和無頸部復發生存率分別為78.0%和78.7%、68.9%和67.5%、79.0%和77.0%、91.6%和91.0%、95.3%和93.7%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 兩組鼻咽癌患者生存率比較Figure 1Comparison of survival of patients with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma by treatment group（IC+RT vs.CCRT+AC）

分層分析顯示，誘導組和同期組Ⅲ期患者的5年總生存率、無瘤生存率、無轉移生存率、無鼻咽復發生存率和無頸部復發生存率分別為87.9%W T.83.8%、78.8%W T.70.5%、87.8%W T.82.5%、96.9%W T.93.2%和95.3%W T.89.1%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

誘導組和同期組Ⅳ期患者的5年總生存率、無瘤生存率、無轉移生存率、無鼻咽復發生存率和無頸部復發生存率分別為64.3%W T.69.1%、55.4%W T.61.9%、66.3%W T.66.8%、83.5%W T.86.3%和95.3%W T.100%，兩者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3治療失敗模式

誘導組復發或（和）轉移35例（29.9%），同期組為44例（35.8%），兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組病例治療失敗模式見表2。

2.4相關毒性反應

兩組病例治療相關的急性毒性反應見表3。161例無瘤生存≥5年患者的晚期毒性反應見表4。

2.5預后影響因素

將性別、年齡、分組、臨床分期、T分期、N分期和病理類型等因素行單因素分析，結果顯示年齡、臨床分期、T分期、N分期是影響局部晚期鼻咽癌總生存的預后因素。再將所有因素納入Cox風險回歸模型對總生存率進行多因素分析（表5），結果顯示N分期（P=0.004）和年齡（P＜0.001）是局部晚期鼻咽癌總生存的獨立預后因素。

表2 兩組鼻咽癌患者治療失敗模式比較Table 2Comparison of failure patterns of patients in the two groups

表4161 例無瘤生存≥5年鼻咽癌患者的晚期毒性反應Table 4Late toxic reactions in 161 patients with disease-free survival of 5 years or over

表5 局部晚期鼻咽癌多因素Cox回歸分析Table 5Multivariate analysis of prognostic factors for OS of patients with loco-regionally advanced NPC

3 討論

本研究結果顯示，誘導組患者5年總生存率、無瘤生存率、無轉移生存率、無鼻咽復發生存率和無頸部復發生存率均達到同期組的水平。分層分析結果同樣顯示，無論Ⅲ期還是Ⅳ期患者，兩組5年總生存率、無瘤生存率、無轉移生存率、無鼻咽復發生存率和無頸部復發生存率均無顯著性差異。主要原因可能為：1）誘導化療后，鼻咽和頸部腫物縮小，腫瘤的血液供應得到不同程度改善，放射抗拒的乏氧細胞減少，腫瘤的放射敏感性增加，從而使腫瘤得到有效的控制。本組患者誘導化療后，CR 5例，PR 93例，SD 19例。2）本研究采用治療效果較好的IMRT治療，IMRT較高的腫瘤局部控制率可能削弱兩組患者療效之間的差異。

采用IMRT治療鼻咽癌后，治療效果有所提高，但治療失敗的模式無改變。研究結果顯示，遠處轉移仍是鼻咽癌治療失敗的主要原因［1-2］。本研究中有56例（23.3%）患者發生遠處轉移，成為鼻咽癌治療失敗的首位原因。誘導組遠處轉移24例（20.5%），同期組32例（26.0%），兩組比較差異無統計學意義。因此，同期組鼻咽癌患者治療后遠處轉移無減少。同期組多數患者行2個療程的同期化療和2個療程的輔助化療，上述研究結果與化療的療程數是否有關尚需進一步研究。

同期放化療加輔助化療的毒副反應不容忽視［11］。本研究中，同期組全部患者均完成同期化療2個療程和輔助化療2個療程。同期組Ⅲ、Ⅳ級惡心嘔吐的發生率明顯高于誘導組，Ⅲ、Ⅳ級白細胞減少的病例數也明顯多于誘導組。前者多發生在同期放化療期間，后者多出現在輔助化療期間，這可能與患者經過放化療后進食減少，營養欠佳或化療毒性反應的累積有關。

表3 兩組鼻咽癌患者急性毒性反應比較Table 3Comparison of severe（grade 3 or 4）acute toxic reactions of patients in the treatment groups

IMRT的應用使鼻咽癌放射后遺癥的發生率和嚴重程度大幅改善［12-14］，尤其是皮膚、口干和放射性腦病等晚期反應明顯下降。本組患者中，共發生放射性腦病5例（3.1%）。除1例雙側外，均為單側顳葉損傷。同期組放射性腦病的發生率為3.8%（3例），與誘導組的2.4%（2例）比較有增高趨勢。Su等［15］研究顯示鼻咽癌IMRT后放射性顳葉損傷的發生率為4.6%。Zhou等［16］研究表明鼻咽癌IMRT后放射性顳葉損傷的發生率為7.5%。本研究中患者放射性腦病的發病率似乎低于相關研究所報道的數據，與未進行統計的79例治療失敗患者的放射性腦病發生率較高是否有關值得進一步研究。同期組患者皮膚、口干和聽力下降的1、2級反應的發生率也有增高的趨勢，這是否與誘導化療后鼻咽腫瘤體積（GTVnx）縮小，使腦、腮腺等正常器官組織得到更好保護有無關聯值得進一步研究。在本研究中，同期組和誘導組的臨床分期相似，但誘導組的GTVnx體積為（57.50± 33.92）cm3，而同期組為（72.56±40.76）cm3，兩組比較差異有統計學意義（P=0.002）。

綜上所述，本研究結果表明，誘導化療加調強放療治療局部晚期鼻咽癌的療效達到了同期放化療加輔助化療的水平，遠處轉移是局部晚期鼻咽癌治療失敗的主要原因，進一步的結論仍需大樣品的前瞻性臨床研究加以證實。

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（2014-10-15收稿）（2015-01-13修回）

（編輯：邢穎）

Comparison of efficacy of induction chemotherapy plus intensity-modulated radiotherapy and concurrent chemo-radiotherapy plus adjuvant chemotherapy for patients with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma

Wenze QIU1,Peiyu HUANG1,Junli SHI2,Haiqun XIA1,Chong ZHAO1,Kajia CAO1

Kajia CAO;E-mail:caokajia@163.com

Objective:To compare the efficacy of induction chemotherapy(IC)plus intensity-modulated radiotherapy(IMRT) with that of concurrent chemo-radiotherapy(CCRT)plus adjuvant chemotherapy(AC)for patients with loco-regionally advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC).Methods:Data of 240 patients with loco-regionally advanced NPC were reviewed.These patients were admitted to the Sun Yat-sen University Cancer Center between January 2004 and December 2008.Among the 240 patients,117 underwent the IC+IMRT and 123 were treated with the CCRT+AC.The IC+IMRT group received a regimen including cisplatin and 5-fluorouracil(5-FU).The CCRT+AC group received cisplatin concurrently with radiotherapy and subsequently received adjuvant cisplatin and 5-FU.The survival rates of the patients were assessed by Kaplan-Meier analysis,and the survival curves were compared by Log-rank test.Multivariate analysis was conducted using Cox proportional hazard regression model.Results:The 5-year overall survival(OS), disease-free survival,distant metastasis-free survival,local relapse-free survival,and the nodal relapse-free survival were 78.0%versus 78.7%,68.9%versus 67.5%,79.0%versus 77.0%,91.6%versus 91.0%,and 95.3%versus 93.7%in the IC+IMRT and CCRT+AC groups,respectively.The survival between the two groups exhibited no significant differences.Higher rates of Grades 3 to 4 nausea-vomiting(8.1%vs.1.7%,P=0.023)and leukopenia(9.7%vs.0.9%,P=0.006)were observed in the CCRT+AC group.Multivariate analysis revealed that N stage and age were significant prognostic factors for the OS of the patients with loco-regionally advanced NPC. Conclusion:The treatment outcomes of IC+IMRT and CCRT+AC were similar.Distant metastasis remained as the predominant mode of treatment failure.

nasopharyngeal carcinoma,intensity-modulated radiotherapy,induction chemotherapy,concurrent chemo-radiotherapy,adjuvant chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141664

①中山大學腫瘤防治中心鼻咽科，華南腫瘤學國家重點實驗室（廣州市510060）；②天津醫科大學第二附屬醫院放療科

曹卡加caokajia@163.com

1Department of Nasopharyngeal Carcinoma,Sun Yat-sen University Cancer Center,State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou 510060;2Department of Radiation Oncology,the Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China

丘文澤專業方向為鼻咽癌的放射治療。

E-mail：qiuwenze2007@163.com