2265份藥物臨床試驗知情同意書設計及簽署情況的倫理分析

丁淑芹，賈 敏，王美霞，王立清，鄭鳳敏，盛艾娟

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院國家藥物臨床試驗機構，北京 100069，mochenran@126.com)

2265份藥物臨床試驗知情同意書設計及簽署情況的倫理分析

丁淑芹，賈 敏，王美霞，王立清，鄭鳳敏，盛艾娟

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院國家藥物臨床試驗機構，北京 100069，mochenran@126.com)

制訂藥物臨床試驗中知情同意書的設計及簽署要素標準，調查首都醫科大學附屬北京佑安醫院63項藥物臨床試驗知情同意書的設計及2265份知情同意書的簽署情況，分析各要素的出現率，該院知情同意書的設計及簽署基本符合《藥物臨床試驗質量管理規范》的要求，但仍存在要素的缺失和簽署不規范的現象，針對發現的問題進行分析后提出改進對策:制定相關標準操作流程，加強知情同意書的管理，加強制度建設和教育培訓，促進醫院倫理建設，切實保護受試者的權益。

藥物臨床試驗;知情同意書;醫學倫理;受試者利益

在藥物臨床試驗的過程中，必須充分保障受試者的權益，受試者的權益和安全必須高于對科學和社會利益的考慮，知情同意權是人體生物醫學研究中最基本的倫理要求之一，進行藥物臨床試驗，必須秉承完全告知、充分理解、自主選擇的原則，真正做到對受試者的保護。知情同意(Informed Consent)是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。知情同意書(Informed Consent Form)是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者需向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和風險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后自愿表達其同意的意向。

本研究調查了首都醫科大學附屬北京佑安醫院(以下稱我院)已經完成的63項藥物臨床試驗2265份知情同意書，分析其設計及簽署情況，旨在發現知情同意實施過程中出現的問題，制定相應對策，促進知情同意工作的標準化運行，切實保護受試者的權益。

1 資料與方法

1.1 資料

我院已完成的63項藥物臨床試驗的知情同意書共2265份。

1.2 方法

參照《赫爾辛基宣言》(2013年10月)、《人體生物醫學研究國際倫理指南》(CIOMS，2002年8月)、《藥物臨床試驗質量管理規范》(CFDA，2003年8月6日)和《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010年11月9日)制定知情同意書的設計和簽署要素標準。對比設計要素調研知情同意書中每條要素的出現率;對比簽署要素調研知情同意書中每條要素的出現率。［1］

2 結果

2.1 知情同意書設計要素標準

結合國內外相關指導原則和指南，制訂的知情同意書的要素和標準如下:［2－3］①研究背景、試驗目的、應遵循的試驗步驟(包括所有侵入性操作)、入選/排除標準、試驗分組情況、試驗期限;②試驗屬于研究性質的聲明;③臨床試驗經過倫理委員會和CFDA的批準;④預期的受試者的風險和不便;⑤預期的受益，當受試者沒有直接受益時，應告知受試者;⑥受試者可獲得的備選治療，以及備選治療重要的潛在風險和受益;⑦受試者參加試驗是否獲得報酬;⑧受試者參加試驗是否需要承擔費用;⑨能識別受試者身份的有關記錄的保密程度，并說明必要時，試驗項目申辦者、倫理委員會、政府管理部門按規定可以查閱參加試驗的受試者資料;⑩如發生與試驗相關的損害時，受試者可以獲得的治療和相應的補償;說明參加試驗是自愿的，可以拒絕參加或有權在試驗的任何階段隨時退出試驗而不會遭到歧視或報復，其醫療待遇與權益不會受到影響;試驗保險;當存在有關試驗和受試者權利的問題以及發生試驗相關傷害時，有聯系人及聯系方式;受試者簽名、日期、聯系方式;研究者簽名、日期、聯系方式;法定代理人簽名、日期、與受試者的關系;倫理委員會的聯系人及聯系方式;知情同意書的版本號及版本日期。［4］

2.2 知情同意書設計完整性

把項目按申辦者性質分為國內多中心(52項)和國際多中心(11項)兩組，分別對知情同意書設計要素標準進行逐一分析，［5］國內和國際知情同意書設計基本涵蓋了各要素，除試驗保險及倫理委員會聯系人、聯系方式外，知情同意書設計基本符合藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則的要求，結果見表1。國際多中心各要素的出現率明顯高于國內多中心，尤其在預期受試者的風險和不便、試驗保險、法定代理人與受試者的關系、倫理委員會的聯系人及聯系方式等幾個要素上。

表1 知情同意書設計要素缺失分析/n(%)

2.3 知情同意書簽署要素標準

結合指導原則及實踐經驗制訂如下:①簽署早于試驗;②簽署版本為倫理委員會批準的當時最新版本;③受試者簽名、日期及聯系方式(適用于受試者本人簽署的知情同意書);④法定代理人簽名、日期、聯系方式，注明受試者姓名，注明法定代理人與受試者的關系［6］(適用于法定代理人代簽的知情同意書);⑤研究者簽名、日期及聯系方式;⑥研究者簽署日期不早于受試者;⑦簽署時間具體到分鐘;⑧知情同意書內容修改后及時告知受試者，并再次取得受試者同意。

2.4 知情同意書簽署完整性

對簽署標準進行統計，見表2。要素①、③、⑤、⑥簽署完整，而其它要素均有不同程度的忽視，要素⑦出現率最低，這是對知情同意書簽署的最新要求，正在逐步落實中。

表2 知情同意書簽署要素缺失分析/n(%)

2.5 知情同意書簽署修改規范性

知情同意書規范性修改應使用杠改，保持原記錄可見，在旁邊填寫正確記錄，并簽署修改人的姓名(或拼音縮寫)及修改日期。63項試驗修改過的知情同意書中，受試者修改規范率11.2%，研究者修改規范率為56.4%。

3 討論

3.1 知情同意書設計完整性的分析

從表1的數據可以看出，國際多中心試驗知情同意書設計完整性的質量高于國內多中心試驗，多數國際多中心試驗會將受試者預期的風險和不便在知情同意書中完全告知，讓受試者充分理解自己所面臨的風險，權衡利弊，自主做出選擇，而多數國內多中心試驗對受試者的風險一語帶過或者避而不談，片面夸大受益，對知情同意書的成功簽署有暗示作用。國際多中心試驗會將受試者可獲得的備選治療以及備選治療重要的潛在風險和受益詳細說明，而國內多中心試驗對備選治療不重視，此要素的出現率為76.9%，明顯低于國際多中心。試驗保險要素的出現率國際和國內相差懸殊，72.7%的國際多中心試驗為受試者提供保險，受試者一旦發生與試驗相關的損害或者死亡時可及時獲得賠償，在知情同意書中亦會將保險的情況明確告知受試者。我國《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)第四十三條明確規定:“申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險”。但目前國內開展的藥物臨床試驗普遍存在申辦者不為受試者購買保險的現象，國內試驗保險要素出險率僅11.5%，其知情同意書上關于受試者的賠償亦缺乏實質性內容。國際多中心試驗重視知情同意書的版本號和版本日期，均注明了版本號和日期，確保受試者所簽署的是經倫理委員會批準的最新版本，而國內多中心試驗次要素出現率為80.7%。

3.2 知情同意書簽署完整性的分析

知情同意書簽署容易出現下列問題:［7－8］①知情同意書設計錯誤，采用三聯無碳復寫，僅保留簽署頁;②知情同意之前就進行了試驗相關的項目檢查;③知情同意過程沒有在原始資料中詳細寫明;④受試者僅簽署姓名，沒有注明簽署日期或聯系方式;⑤受試者沒有得到一份知情同意書;⑥知情同意書上缺少與研究者的聯系信息;⑦受試者的法定代理人簽署知情同意書時，僅簽了受試者的姓名，未簽本人姓名并沒有署明與受試者的關系;⑧更新的知情同意書沒有及時使受試者再次知情和簽署;⑨研究者或家屬代替受試者簽署知情同意書;⑩研究護士代替醫生和受試者進行知情同意并簽署知情同意書;研究者僅簽署姓名，沒有注明日期;研究者聯系電話未填寫或填寫固定電話;知情同意書簽署修改不規范;部分簽署的缺失源于簽字頁項目設計不完整。

3.3 整改措施

針對我院藥物臨床試驗知情同意書的設計及審查體系暴露出的倫理問題，為加強知情同意書的設計和簽署的規范性，保護受試者的權益，提出以下倫理對策:①加強制度建設，依據藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則重新修訂關于知情同意設計、實施和簽署的標準操作流程，并針對制度展開相關的培訓，提升研究者的倫理保護意識。②研究者積極參與到知情同意書的設計中來，協助申辦者和合同研究組織，就如何更好的保護受試者提出建設性的意見和建議。［9］③加強對各專業組研究者的教育和培訓，提升藥物臨床試驗水平，遵從倫理原則，切實做到研究者完全告知，受試者充分理解并自主選擇，切實做到對受試者權益的保護。④倫理委員會應提高對知情同意書的審查標準，加大審查力度，杜絕不規范的知情同意書在臨床試驗中的使用。⑤加強機構和專業組的內部質控，提升稽查員的稽查水平，加強與監查員的溝通和互動，及時發現知情同意書簽署中的問題，堅決杜絕倫理不規范的現象。⑥引入見證人制度，對無閱讀能力的受試者或其法定代理人實施知情同意時，見證人應在場見證整個知情同意討論過程，并在知情同意書上簽名、簽署日期，證明知情同意書以及其他所提供書面資料中的信息已經向受試者或其法定代理人進行了正確解釋并且被充分理解，受試者或其法定代理人自愿同意參加試驗。⑦重視受試者保險，建議申辦方為受試者提供保險，受試者一旦發生與試驗相關的損害或者死亡時可及時獲得賠償，在知情同意書中亦會將保險的情況明確告知受試者。

知情同意是藥物臨床試驗最基本的倫理要求，體現著對受試者權益的最基本的保護，通過這次調研發現國內臨床試驗與國際臨床試驗還存在著一定的差距，在越來越多全球性的協作研究中，我們應借鑒國際科學試驗的科學管理和研究設計，逐步實現知情同意設計、實施和簽署的規范化，［10］在追求科學性和社會權益的同時保護好受試者權益。

［1］郭晉敏，張莉，舒鶴，等.我院藥物臨床試驗知情同意書設計及簽署情況分析［J］.中國醫藥導報，2014，11(12):151－154.

［2］黃瑾，沈娜，劉厚佳，等.知情同意書信息要素完整性研究［J］.藥學服務與研究，2011，22(2): 123－126.

［3］ 國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則［Z］.2010.

［4］ 杜彥萍，楊忠奇，汪朝暉.對藥物臨床試驗知情同意的解析［J］.中醫藥管理雜志，2011，19 (7):623－624.

［5］ 姜柏生，鄭逸飛.人體生物醫學研究知情同意書質量分析——以南京部分三級甲等醫院為例［J］.醫學與哲學，2013，34(17A):42－45.

［6］ 楊健.藥物臨床試驗中知情同意的法律問題分析［J］.法制與社會，2014(19):296－298.

［7］張蓉.知情同意現場檢查中應關注的問題［J］.中國醫藥導刊，2012，14(3):551－552.

［8］ 于磊，梁雁，崔一民，等.藥物臨床試驗現場核查中的常見問題分析與對策［J］.中國臨床藥理學雜志，2013，29(5):398－400.

［9］丁倩，曹彩.我國臨床試驗信息化建設初探［J］.中國新藥雜志，2012，(2l):722－727.

［10］王天勛，茅益民，宮巖華，等.在我國藥物臨床試驗機構建設中引入國際通行管理模式［J］.中國新藥雜志，2012，(21):728－731.

〔修回日期 2015－08－03〕

〔編 輯 商 丹〕

Ethical Analysis on Design and Signature of 2265 Clinical Trial Informed Consent Forms

DING Shuqin，JIA Min，WANG Meixia，WANG Liqing，ZHENG Fengmin，SHENG Aijuan
(National Drug Clinical Trial Institution，Beijing Youan Hospital Affiliated to Capital University of Medical Sciences，Beijing 100069，China，E－mail:mochenran@126.com)

Items of design and signature from clinical trial drugs were made，the occurrence ratio of every item in 2265 informed consent form(ICF)from 63 clinical trial drugs in Beijing Youan Hospital affiliated to Capital U-niversity of Medical Sciences were analyzed，and items with lower occurrence ratio were explored.Generally，the design and signature of ICF met the requirement of GCP.However，there were some defects of ICF and antonym of signature.Based on the analysis on the problems，some measures were put forward:formulate relevant standard operating procedures，strengthening the management of informed consent，and strengthen the system construction and education training，promote the hospital ethics construction，to protect the rights and interests of the subjects.

Clinical Trial for Drugs;Informed Consent Form;Medical Ethics;Subjects's Interests

R－052

A

1001－8565(2015)05－0762－03

2015－06－27〕