應用IA方案和DA方案誘導緩解急性髓系白血病療效觀察

劉接班　張廣迎

[摘 要] 目的：比較應用去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷（IA）方案和柔紅霉素聯合阿糖胞苷（DA）方案誘導緩解急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）的臨床療效。方法：選取我院2011年5月至2012年5月收治的84例AML患者，隨機分為IA組與DA組，各42例，分別以IA方案與DA方案進行化療。比較兩組患者臨床療效、不良反應及生存情況。結果：IA組總有效率為95.2%，顯著高于DA組的61.9%，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。兩組患者不良反應發生率與持續時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。IA組3年生存率為81.0%，顯著高于DA組的38.1%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：IA方案較DA方案能夠更為明顯地緩解AML患者臨床癥狀，改善其生存情況，其安全性與DA方案相仿，不良反應可耐受，可作為AML誘導緩解首選方案。

[關鍵詞] 去甲氧柔紅霉素；柔紅霉素；阿糖胞苷；急性髓系白血病；療效

中圖分類號：R733.71 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2015）06-076-03

DOI：10.11876/mimt201506030

[Abstract] Objective：To compare the clinical efficacy of IA and DA in the treatment of acute myeloid leukemia （AML）. Methods： 84 AML patients were randomly divided into IA group and DA group， 42 cases were treated with IA and 42 cases were treated with DA. The clinical efficacy， adverse reactions and survival of the two groups were compared. Results：The total effective rate of IA group was 95.2%， significantly higher than 61.9% in DA group （P < 0.01）.The incidence of adverse reactions in the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. The 3 year survival rate of IA group was 81%， which was significantly higher than that was 38.1% of DA group （P < 0.05）. Conclusion： Compared with DA scheme ， the IA scheme can relieve the clinical symptoms of AML patients more obviously， and improve the survival of patients. The security of IA scheme is similar to that of DA scheme， and the adverse reactions can be tolerated， IA scheme can be used as the first choice for AML patients.

[Key words] Demethoxydaunorubicin； Daunorubicin； Cytosine arabinoside； AML

白血病細胞可浸潤淋巴結、肝、脾等器官，其中累及髓系、病情發展迅速的，稱為急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）[1]，好發于老年男性群體[2]。AML發病機制尚不明確，電離輻射等物理因素、含苯有機溶劑等化學因素，均在AML發生發展過程中扮演了重要角色，遺傳、環境、飲食、生活習慣等其他因素也導致了AML發病[3]。柔紅霉素聯合阿糖胞苷（DA）方案是AML經典一線誘導方案，但該方案易引起多藥耐藥，臨床完全緩解率不夠理想。近年來，以去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷（IA）方案為代表新型化療方案在AML治療中受到了廣泛關注[4]。為比較IA方案和DA方案對AML誘導緩解作用，筆者選取84例患者進行了前瞻性研究，現總結如下。

1 一般資料

選取我院2011年5月至2012年5月參照《血液病診斷及療效標準》[5]，確診AML的初診患者84例。排除：1）M3型AML者；2）年齡<14歲；3）其他系統疾病轉化導致AML；4）合并白血病反應、骨髓增生異常綜合征、傳染性單核細胞增多癥等疾病。患者簽署知情同意書后，隨機數表法分為IA組與DA組，各42例。兩組患者年齡、血常規、骨髓白血病細胞占比、性別比例、AML亞型等基線臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本臨床研究經我院醫學倫理委員會許可。

2 研究方法

2.1 治療方法

IA組接受IA方案[6]：第1～3 d：去甲柔紅霉素（商品名善唯達，注冊證號H20110076，美國輝瑞制藥有限公司，規格10 mg）靜脈滴注，每日1次，每次8 mg/m2；第1～7 d：阿糖胞苷（商品名賽德薩，注冊證號 H20100594，意大利阿特維斯制藥有限公司，規格0.1 g）靜脈滴注，每日1次，每次100 mg/m2。間隔2周，共治療2個療程。

DA組接受DA方案治療[7]：第1～3 d：柔紅霉素（注冊證號H20100552，意大利阿特維斯制藥有限公司，規格20 mg）靜脈滴注，每日1次，每次40 mg/m2；阿糖胞苷用法用量同IA方案。間隔2周，共治療2個療程。

支持治療：兩組均接受止吐、營養心肌、保肝、護胃等支持治療，必要時加用粒細胞集落刺激因子、抗感染等藥物[8]。

2.2 觀察指標

療效評價參照《血液病診斷及療效標準》，完全緩解（CR）：AML臨床癥狀體征均消失，外周血中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細胞分類中未見白血病細胞，骨髓原始粒細胞≤5%，紅細胞、巨細胞系均正常，即白血病免疫學、細胞遺傳學和分子生物學指標均恢復正常；部分緩解（PR）：骨髓原始粒細胞占比5%～20%，或臨床癥狀、血象未達到CR標準；未緩解（NR）：骨髓象、臨床癥狀、血象均未得到明顯改善。總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。

不良反應參照世界衛生組織（WHO）抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準[9]，觀察治療期間血液學、非血液學毒性反應發生情況。

隨訪：3年隨訪，采用電話隨訪及門診隨診等方式進行。

3 統計學分析

SPSS18.0進行分析，計數資料以（n/%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為有統計學意義。

4 結果

4.1 兩組患者臨床療效比較

IA組總有效率為95.2%，顯著高于DA組61.9%，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。

4.2 兩組患者不良反應比較

兩組患者不良反應發生率與持續時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

4.3 隨訪結果

隨訪至2015年5月，84例患者均獲得有效隨訪。IA組3年生存率為81.0%（34/42），顯著高于DA組38.1%（16/42），差異有統計學意義（P<0.05）。

5 討論

目前臨床治療AML模式分為三步，依次為誘導緩解、鞏固治療及維持治療，其中誘導緩解在整個治療體系中占據基礎地位，通過早期藥物治療，使患者病情達到CR狀態，是保證接下來治療方案徹底清楚機體微小殘留灶、降低復發風險關鍵[10]。自20世紀70年代以來，以DA方案為代表AML治療策略在臨床得到了廣泛應用，但其臨床總有效率僅為60%左右，仍存在一定提升空間。

本研究DA組患者臨床總有效率為61.9%，與上述結論相符。與此同時，接受IA方案治療患者臨床總有效率達到了95.2%，且其CR率亦高達83.3%，體現該方案能夠有效誘導AML癥狀體征緩解，為接下來鞏固治療及維持治療打下良好基礎。去甲氧柔紅霉素是一種新型蒽環/蒽醌類藥物，是將柔紅霉素C4位上甲基取代后制成新衍生物，較柔紅霉素具有更高親脂性[11]。這一特性使得藥物更易透過細胞膜，嵌入細胞DNA雙鏈堿基對中，將堿基對之間距離由0.34 nm翻倍至0.68 nm，從而促進DNA裂解。同時，該藥物還可作用于拓撲異構酶Ⅱ，使DNA三級結構受到破壞，從而促進白血病細胞凋亡。Kantarjian等[13]指出，去甲柔紅霉素較柔紅霉素具有更長半衰期，其血漿半衰期長達41～69 h，且藥物自身及其代謝產物在有核細胞和骨髓細胞濃度，是柔紅霉素100倍以上，故能夠發揮持續、有效清除白血病細胞作用。

此外，亦有學者研究發現，去甲柔紅霉素特殊結構使其更易通過血腦屏障，可進一步發揮藥效，且與經典蒽環類藥物比較，去甲柔紅霉素不會誘導P糖蛋白（P-Gp）表達，不僅不會與柔紅霉素發生交叉耐藥，更進一步降低患者產生獲得性耐藥風險[14]，能夠達到較高臨床緩解率與生存率。本研究IA組3年生存率為81.0%，顯著高于DA組38.1%，亦印證了上述結論。

兩組患者均有著較高不良反應發生率，并以血液學毒性表現最為明顯，這主要與兩種方案較高骨髓抑制率有關。需要注意是，隨著患者骨髓受到抑制、免疫功能受到影響，其感染發生率處于較高水平，治療期間應注重抗感染支持治療，對血紅蛋白、血小板過度減少患者，應及時輸注經白細胞過濾、輻照后血小板濃縮制劑，以期在降低患者出血風險同時，規避輸血反應及移植物抗宿主病發生[15]，保證支持治療安全性。

綜上所述，應用IA方案治療AML緩解率顯著高于DA方案，兩種方案安全性無明顯差異，均具有良好安全性，AML患者，可首選IA方案治療。

參 考 文 獻

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