彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生12例臨床病理分析*

曹 靜，呂志排，黨秋紅，張 歡，李道明

1)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院病理科 鄭州450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科 鄭州450052

彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生(diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia，DIPNECH)是一種散在的肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(pulmonary neuroendocrine cell，PNEC)沿支氣管及細(xì)支氣管黏膜增生所形成的小結(jié)節(jié)狀或線狀病灶。DIPNECH 是肺類(lèi)癌的癌前病變，臨床起病隱匿，好發(fā)于中老年女性，患者常無(wú)吸煙史，國(guó)內(nèi)外均罕有報(bào)道［1］。2006年1月至2013年12月鄭州大學(xué)第一、三附屬醫(yī)院病理科共診斷12例DIPNECH，現(xiàn)對(duì)這12例進(jìn)行資料回顧，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)該病的臨床病理特征、診斷與治療進(jìn)行分析，以提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1．1 一般資料 12例患者中，女10例，男2例，年齡32～77歲，中位年齡58．2歲;病程16～98個(gè)月;10例無(wú)吸煙史，僅2例有吸煙習(xí)慣;臨床主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀或反復(fù)咳嗽、咳痰、漸進(jìn)性呼吸困難;體格檢查無(wú)陽(yáng)性體征，但肺功能檢查示阻塞性或混合阻塞性/限制性通氣障礙;CT 檢查提示肺部多發(fā)微小結(jié)節(jié)，常合并肺部腫瘤或支氣管擴(kuò)張、支氣管囊腫、局灶肺不張及感染。其中4例患者為單純DIPNECH，無(wú)任何癥狀及合并癥，均為偶然發(fā)現(xiàn);4例合并有支氣管擴(kuò)張;2例合并肺不張及肺部感染;2例合并肺典型類(lèi)癌，DIPNECH 病變呈多灶分布并與類(lèi)癌病變相距4～8 cm。8例均為經(jīng)皮肺穿刺及纖支鏡肺活檢證實(shí)為DIPNECH，余4例經(jīng)術(shù)后病理確診。

1．2 病理檢查 12例標(biāo)本大體觀察均肉眼可見(jiàn)微瘤形成，表現(xiàn)為細(xì)支氣管及終末呼吸性細(xì)支氣管壁有界限清楚的灰白色粟粒大小的結(jié)節(jié)或線狀增生，質(zhì)地較硬，彌漫性及多灶性分布于一側(cè)或雙側(cè)肺葉。全部標(biāo)本經(jīng)HE 染色，鏡下可見(jiàn):細(xì)胞呈短梭形或橢圓形，大小相對(duì)一致，核分裂象罕見(jiàn)，細(xì)胞巢狀排列，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀;病變局限在氣管或支氣管上皮內(nèi)，單個(gè)或小團(tuán)細(xì)胞增多形成細(xì)胞數(shù)量不等的結(jié)節(jié)，直徑＜5 mm，病變嚴(yán)重時(shí)結(jié)節(jié)可突入管腔或突破基底膜，有時(shí)伴有受累氣道的腔內(nèi)或腔外纖維化(圖1)。

圖1 DIPNECH 病理結(jié)果(HE，×100)

免疫組化染色采用En Vision 法，DAB 顯色，CgA、Syn、CD56、Ki-67 抗體均購(gòu)自基因科技有限公司。經(jīng)CgA、Syn、CD56 標(biāo)記，至少其中兩個(gè)指標(biāo)陽(yáng)性表達(dá)，CgA 和Syn 共陽(yáng)性5例，CgA 和CD56 共陽(yáng)性3例，Syn 和CD56 共陽(yáng)性4例。12例Ki-67 增殖指數(shù)均＜2%。

1．3 治療措施及隨訪 治療措施主要采用對(duì)癥治療繼發(fā)阻塞性肺病、密切隨訪及外科手術(shù)，給予糖皮質(zhì)激素(吸入)、支氣管擴(kuò)張劑、生長(zhǎng)抑素衍生物、抗感染治療，病情嚴(yán)重者行肺葉切除。2例合并類(lèi)癌者行楔形切除及局段肺葉組織切除并區(qū)域淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理證實(shí)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;2例胸腔鏡下行肺主要病變楔形切除。隨訪資料通過(guò)電話和信件隨訪、門(mén)診復(fù)查，或從最近(最后)住院記錄中獲取。生存期從手術(shù)日至死亡或最近一次隨訪日計(jì)算，以月為單位，截止時(shí)間為2014年12月。10例獲得隨訪，患者生存期為16～98個(gè)月，中位生存期59個(gè)月，均存活;CT 復(fù)查示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)在數(shù)量、大小及形狀上基本保持穩(wěn)定。2例失訪。

2 討論

DIPNECH 是一種沒(méi)被充分認(rèn)識(shí)的罕見(jiàn)疾病，全世界文獻(xiàn)報(bào)道總數(shù)不足100例，由氣道黏膜內(nèi)PNEC 增殖巢構(gòu)成，是肺類(lèi)癌的癌前病變，病變直徑＞5 mm 時(shí)可診斷為類(lèi)癌。DIPNECH 屬阻塞性肺病，可發(fā)生于任何年齡段，好發(fā)于中老年女性，患者通常無(wú)吸煙史，可能無(wú)癥狀，也可能表現(xiàn)為慢性呼吸道癥狀。Stenzinger 等［2］報(bào)道了一位69歲女性患者，臨床有慢性不能解釋的哮喘癥狀，死于敗血癥，尸檢證實(shí)患有DIPNECH。DIPNECH 常診斷延遲或漏診，而呼吸道癥狀會(huì)被誤診為其他肺疾病。

PNEC 是嗜銀細(xì)胞，這些嗜銀細(xì)胞以4～10個(gè)成簇分布，位于支氣管及細(xì)支氣管上皮，形成肺神經(jīng)上皮小體(pulmonary neuroepitelial body，PNEB)。PNEC 屬內(nèi)胚層起源，是彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的一部分，具有共同的生物化學(xué)特點(diǎn)——攝取胺前體物質(zhì)并脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)榘奉?lèi)激素。PNEC 分泌物對(duì)肺的生長(zhǎng)發(fā)育、生理功能具有調(diào)節(jié)作用。在肺組織發(fā)生炎性改變、損傷及長(zhǎng)期暴露于毒物的情況下，PNEC反應(yīng)性增生［3］。PNEC 分泌的5-HT 等物質(zhì)可引發(fā)干咳和氣促等氣道堵塞癥狀，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸受限。Flinkelstein 等［4］顯微切割基因，分析11q13 區(qū)，認(rèn)為int-2 與MEN1 對(duì)應(yīng)的等位基因失衡是微瘤型類(lèi)癌發(fā)生、發(fā)展的早期分子事件。有學(xué)者［5］曾應(yīng)用免疫組化的方法對(duì)DIPNECH 同時(shí)合并中央型、周?chē)皖?lèi)癌及神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤的患者病變組織進(jìn)行神經(jīng)肽激素及促性腺激素的檢測(cè)，結(jié)果顯示，促胃液素釋放肽、降鈣素、hCGα 在類(lèi)癌、神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤及DIPNECH組織中均陽(yáng)性表達(dá)，促腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、甲硫腦啡肽、腸血管活性肽、神經(jīng)降壓素、生長(zhǎng)激素釋放激素在類(lèi)癌、神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤組織中強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)于很少量的孤立細(xì)胞，而在DIPNECH組織中陰性表達(dá);類(lèi)癌、神經(jīng)內(nèi)分泌微瘤及DIPNECH 患者手術(shù)前促胃液素釋放肽前體水平升高，但術(shù)后恢復(fù)正常，提示以旁分泌方式分泌到組織間隙的胃液素釋放肽可以引起病變周?chē)M織纖維化。

該組12例DIPNECH 患者均表現(xiàn)為彌漫性的多灶性微結(jié)節(jié)性病灶，直徑＜5 mm。胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)和肺功能測(cè)試能很好地反映該病。HRCT 示多灶微結(jié)節(jié)，繼發(fā)于支氣管狹窄后的空氣潴留，肺部密度不均勻、補(bǔ)丁狀異常透光區(qū)及斑片狀磨玻璃密度影鑲嵌存在而形似“馬賽克”(這是遠(yuǎn)離小氣道的肺泡換氣不足引起的表現(xiàn)，這些小氣道被DIPNECH 微結(jié)節(jié)阻塞或部分阻塞，導(dǎo)致血管收縮，肺血流灌注增加，氣體潴留于小氣道狹窄的部分肺組織中)。肺功能測(cè)試顯示大多數(shù)患者1 s 用力呼氣量下降，符合阻塞性或混合阻塞性/限制性通氣障礙的表現(xiàn)［6］。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及組織病理學(xué)準(zhǔn)確性地不斷提高，DIPNECH 比以往更頻繁地被診斷出來(lái)。該組有4例無(wú)癥狀，肺功能檢測(cè)正常，偶然影像學(xué)檢查才被發(fā)現(xiàn)。該組DIPNECH 患者均經(jīng)免疫組化CgA、Syn、CD56 染色證實(shí)為PNEC 增殖，Ki-67 增殖指數(shù)低，符合該病的良性特征。DIPNECH 是肺類(lèi)癌的前驅(qū)病變，考慮到DIPNECH只有很小的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，治療繼發(fā)阻塞性肺病是首選的治療措施［7］。對(duì)于DIPNECH 合并類(lèi)癌的患者，均應(yīng)外科手術(shù)切除類(lèi)癌主要病變;直徑＜2 cm 的周?chē)皖?lèi)癌可以采取肺楔形切除或局段切除;若病變較廣泛，可行肺葉切除并配合生長(zhǎng)抑素衍生物及雷帕霉素等藥物治療［8］。Zhou 等［9］就報(bào)道了2例DIPNECH 患者雙肺廣泛多發(fā)微結(jié)節(jié)，采用雙肺移植治療。Nassar 等［10］曾提出建立國(guó)家級(jí)多點(diǎn)DIPNECH 患者登記制度，以便于進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及治療，為制定以循證為基礎(chǔ)的DIPNECH 管理的最佳指南提供依據(jù)。總之，DIPNECH 預(yù)后良好，臨床處理以密切隨訪為主，外科治療效果尚不明確，若阻塞性癥狀日益嚴(yán)重，可以姑息性切除;若已形成類(lèi)癌，則可行腫瘤全切或腫瘤根治術(shù)。

［1］Carr LL，Chung JH，Achcar RD，et al．The clinical course of diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia［J］．Chest，2015，147(2):415

［2］Stenzinger A，Weichert W，Hensel M，et al．Incidental post mortem diagnosis of DIPNECH in a patient with previously unexplained asthma bronchiale［J］．Pathol Res Pract，2010，206(11):785

［3］崔濤，葛益民，孔慶兗．談彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生癥的診斷［J］．診斷病理學(xué)雜志，2008，15(6):497

［4］Flinkelstein SD，Hasegawa T，Colby T，et al．11q13 allelic imbalance discriminates pulmonary carcinoids from tumorlets．A microdissection-based genotyping approach useful in clinical practice［J］．Am J Pathol，1999，155(2):633

［5］Oba H，Nishida K，Takeuchi S，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia with a central and peripheral carcinoid and multiple tumorlets:a case report emphasizing the role of neuropeptide hormones and human gonadotropin-alpha［J］．Endocr Pathol，2013，24(4):220

［6］Walker CM，Vummidi D，Benditt JO，et al．What is DIPNECH?［J］．Clin Imaging，2012，36(5):647

［7］Pizarro C，Zhou H，Kader R，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia(DIPNECH)in a 67-year-old patient with chronic coughing［J］．Dtsch Med Wochenschr，2014，139(23):1245

［8］Gorshtein A，Gross DJ，Barak D，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia and the associated lung neuroendocrine tumors:clinical experience with a rare entity［J］．Cancer，2012，118(3):612

［9］Zhou H，Ge Y，Janssen B，et al．Double lung transplantation for diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia［J］．J Bronchology Interv Pulmonol，2014，21(4):342

［10］Nassar AA，Jaroszewski DE，Helmers RA，et al．Diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia:a systematic overview［J］．Am J Respir Crit Care Med，2011，184(1):8