甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患兒早期腦積水一例

劉春艷，李遠征，張鵑鵑，王 藝，許麗萍，劉亞娟，陳 瑩

鄭州大學第二附屬醫院兒科鄭州450014

甲基丙二酸尿癥是有機酸代謝疾病中最常見的類型，是由于甲基丙二酰輔酶A 變位酶或其輔酶鈷胺素的代謝缺陷導致甲基丙二酸等代謝產物在體內蓄積，從而導致全身多系統損傷。甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患兒的臨床表現復雜多樣，以腦積水起病的少見，容易誤診和誤治。作者對1例甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥并以腦積水起病患兒的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查、診治經過和治療結局進行總結，以提高臨床對該病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，42 d，因喂養困難20 d，加重伴反應差3 d 入院，系G1P1，足月剖宮產娩出，羊水輕度污染。出生后一般情況可，無窒息搶救史，阿氏評分不詳。出生時體重3．3 kg，混合喂養。20 d 前(出生后22 d)患兒無明顯誘因出現喂養困難，吃奶時易嗆咳伴奶量減少，不伴發熱、喘息、驚厥等癥狀，未予診治。此后上述癥狀進行性加重并出現體重不增，3 d 前(出生后39 d)出現反應差、拒乳、氣促，至當地醫院就診，以“肺炎”收住ICU，給予抗感染治療2 d 后病情無好轉，轉入鄭州大學第二附屬醫院兒科，患兒自發病以來精神反應差，吃奶差，大便次數增多，7～9次/d，綠色，稍稀，量中等，無膿血，小便正常。出生1個月時接種乙肝疫苗和卡介苗。母孕期易患“感冒”，父母非近親結婚，否認家族遺傳病及傳染病史。

入院查體:體溫36．5℃，心率144 min+－1，呼吸32 min－1，體重2．8 kg。皮下脂肪菲薄，重度營養不良貌，反應差，氣促，三凹征陽性，哭聲弱，不連續，面色發灰，口唇發紺，全身無皮疹，淺表淋巴結不大，頭圍37 cm，前囟平軟，約1．5 cm ×1．5 cm 大小，雙肺呼吸音低，未聞及固定性干濕啰音，心音有力，節律齊，未聞及明顯雜音，腹軟，無包塊，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，肢端涼，毛細血管充盈時間正常。神經系統檢查顯示頸軟、無抵抗，雙眼落日征，注視追物欠佳，對人臉反應差，四肢肌張力低，腱反射正常。

入院后完善輔助檢查:血常規Hb80 g/L，HCT 22．8%，MCV96 μm3，MCH 32．1 pg，MCHC 35．1 g/L。白細胞計數及分類正常、血小板計數及CRP正常，血氣分析、生化檢查、血氨、甲狀腺功能三項、PCT、血沉、結明三項等正常。血培養及咽拭子培養陰性。腹部及心臟彩超正常。胸部CT 提示雙肺大片炎癥。頭顱CT 示腦室系統明顯擴大，枕大池擴大，雙側側腦室旁白質區密度彌漫減低，中線結構居中，雙側側腦室彌漫減低(圖1A)。腦干聽覺誘發電位提示雙側低頻高頻重度異常。

入院后治療:吸氧、抗感染、鐵劑改善貧血、營養支持等對癥治療1 周，氣促、呼吸困難緩解，喂養較前稍好轉，吃奶量稍增加，維持在300～500 mL/d，但仍有嗆咳，反應仍差，體重增長不理想，雙眼落日征，眼球震顫。尿有機酸代謝篩查結果提示甲基丙二酸83．9 μmol/L，與其代謝有關的丙酸、戊二酸濃度亦升高，伴血同型半胱氨酸水平較正常升高10 倍，因經濟原因家屬拒絕基因檢測，臨床確診為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。給予維生素B12 0．5 mg/d連用5 d，維生素B6 10 mg/d，葉酸片5 mg/d，左卡尼汀0．3 mg/d，甜菜堿等治療1 周，患兒喂養困難較前明顯好轉，奶量增加，無明顯嗆咳，肺部炎癥已控制，體重增長良好，家屬訴患兒哭聲較前增大，自主活動有所增加，但仍不追物，雙眼落日征，建議感染控制后行腦室腹腔分流術，但家屬拒絕，出院。

出院后2個月(出生后4個月余)患兒入院復診，入院查體:神志清，精神可，發育落后，營養中等，體重7 kg，頭圍43．5 cm，前囟膨隆，大小約3 cm×3 cm，骨縫分開，雙眼落日征，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，心肺聽診無異常，腹軟，肝脾不大。神經系統檢查視聽反應差，不能逗笑，豎頭困難，俯臥位不能抬頭，不會翻身，圍巾征陰性，雙下肢肌張力低，內收肌角150°，腘窩角120°，足背屈角45°，雙側巴氏征陰性，雙側膝腱反射可對稱引出，踝陣攣陰性。頭顱MRI 平掃結果示:雙側側腦室、第三腦室、枕大池明顯擴大，中腦導水管上段擴張，下段擴張不明顯，第四腦室未見明顯擴張，周圍腦組織明顯受壓(圖1B)。血常規Hb 113 g/L，同型半胱氨酸64 μmol/L。請神經外科專家會診后建議行腦室腹腔分流術，家屬放棄出院。

圖1 患兒治療前后腦室系統檢查

2 討論

甲基丙二酸尿癥是一種較常見的有機酸類遺傳代謝性疾病，按其發病原因分為甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶維生素B12(鈷胺素)代謝缺陷兩大類，均為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酰輔酶A 缺陷分為無活性的mut0 型和有殘余活性的mut-型;維生素B12 代謝障礙分為cblA、cblB、cblC、cblD、cblF和cblH 型。其中mut0、mut-、cblA、cblB 和cblH 型屬單純型甲基丙二酸尿癥，而cblC、cblD、cblF 型為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥［1］，且cblC型易合并心臟損害［2］。正常情況下甲基丙二酸在甲基丙二酰輔酶A 變位酶及其輔酶維生素B12 的作用下轉化生成琥珀酸參與三羧酸循環。甲基丙二酰輔酶A 缺陷或維生素B12 代謝障礙均可導致體內甲基丙二酸、丙酸等代謝產物異常蓄積，能量合成障礙，可引起神經細胞凋亡及肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷［3］。因此，甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥患兒的臨床表現復雜多樣。在維生素B12合成障礙的5種類型中，cblC 較為常見，由CHC 基因突變引起［4-5］。該患兒臨床表現不特異，常以喂養困難、發育落后、肌張力低下及驚厥等起病，病情逐漸加重或在感染后出現急性進展，病變累及中樞神經、周圍神經、血液、消化等多個系統［6］，早發型多于1歲內起病，多出現嚴重神經系統癥狀，如精神萎靡、易激惹、驚厥、精神運動發育遲緩、肌張力低下、共濟失調、視神經萎縮等，亦常伴發血液系統及胃腸道功能障礙［5］。對此類機酸尿癥患兒而言，神經系統癥狀與血液系統損害之間沒有明顯相關性，血液系統損害可先于、同時或晚于神經系統受累［7］。1歲以后常出現智力運動倒退等，常伴有肝、腎、眼、血管等多系統損害。甲基丙二酸尿癥的預后取決于疾病類型、發病時間及治療依從性等，維生素B12 有效型預后較好，維生素B12 無效型預后則不佳。

該例患兒嬰兒期起病，顱內壓增高癥狀不明顯，最早出現的是頻繁嗆奶、頭圍增大、腦積水。對癥治療后，嗆奶稍好轉，頭圍仍繼續增大，并逐漸出現眼球震顫、四肢肌張力低下等神經系統體征。行相關檢查排除了敗血癥、先天性甲狀腺功能低下等，并除外腦發育異常、腦腫瘤、顱內出血后梗阻性腦積水、中樞神經系統感染等，考慮遺傳代謝病可能，行尿遺傳代謝篩查提示甲基丙二酸尿癥，血同型半胱氨酸明顯升高。試驗性給予肌注維生素B12 針，葉酸，左卡尼汀，甜菜堿等治療，同時監測患兒尿甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，觀察神經系統及全身情況。家屬未同意進行相關基因檢測及肌電圖檢查及腦室腹腔分流術治療。1 周后復查血甲基丙二酸及同型半胱氨酸水平較前下降，提示可能屬維生素B12 有效型。

甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥的患兒腦積水并非罕見［8］，影像學通常為腦室周圍白質異常信號、腦萎縮等非特異性的表現，但一般不獨立存在。有報道［9］認為特異性的表現是以蒼白球受累為主的雙側基底節對稱性改變，隨病情進展出現彌漫性腦萎縮，但以顱內壓增高、頭圍增大、腦積水等神經系統起病而就診的患兒并不多，多數是在合并其他癥狀就診，并常規行頭顱影像學檢查時發現，故常常被誤診為其他疾病。該病新生兒期即可出現，部分經過對原發病的治療，多數患兒癥狀可緩解，但遠期預后仍不理想。引起腦積水的具體原因并未明確，曾有報道提出動脈搏動性腦積水學說，認為腦脊液進入蛛網膜下腔后通過顱內動脈的搏動在蛛網膜下腔彌散，經腦和脊髓的毛細血管重吸收入血，每次動脈搏動伴隨腦脊液的重吸收和彌散，都有一個動脈壓衰減過程，以維持顱內壓力的穩定及正常形態;而有機酸類代謝病造成代謝物質堆積引起腦血管壁損害，影響腦脊液的重吸收與彌散，從而引起腦室擴大、腦積水。目前研究［10］發現，此類有機酸代謝病中，同型半胱氨酸是損傷血管壁的主要致病代謝產物。

目前甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥以藥物治療為主，腦積水嚴重者也只能是在改善原有癥狀基礎上行腦室腹腔分流術，從根本上解決腦積水還需在明確病因基礎上改善原發病。周圍神經受累者可行肌肉活檢等，進一步了解發病機制。該病例顯示維生素B12 治療改善了患兒的嗆奶等癥狀，并未能改善患兒腦積水進展，已造成的神經損害較難逆轉，而且是影響遠期預后的主要因素。患兒出現發育落后也并非為該病的病理表現，可能與蛋白質能量攝入不足關系密切。

因此，對于有喂養困難、易嗆奶、腦積水、發育落后等非特異性表現的患兒都應及時行尿有機酸及血同型半胱氨酸檢測，基因檢測對于疾病的分型、治療、指導預后具有重要意義。尤其是小嬰兒癥狀往往表現不典型，由于GC/MS 有機酸檢測技術的廣泛應用，該病的早期診斷率提高。懷疑此病時，也應及早行維生素B12試驗性診斷治療，血維生素B12 水平測定在鑒別原發性與繼發性MMA 診斷中極其重要。

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