重癥肺炎患者外周血IL-6和IL-18水平的檢測(cè)

高延秋，張 華，劉 敏，任英杰，馬珊珊，李雙鳳

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學(xué)科 鄭州450007

△女，1972年11月生，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向:呼吸與危重癥，E-mail:zzgaoyanqiu2015@163．com

重癥肺炎是臨床常見的由微生物引起的肺部感染性炎癥疾病，可引起呼吸、循環(huán)等多臟器功能衰竭，危及患者生命健康［1］。盡管近年來抗菌藥物的研發(fā)和應(yīng)用取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但重癥肺炎的發(fā)病率和病死率并未得到明顯的改觀。研究［2-4］認(rèn)為，炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂在重癥肺炎的發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種重要的促炎因子，不僅能反映機(jī)體的炎癥狀況，還在急性期反應(yīng)、免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用［5］。IL-18 是新近發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫調(diào)節(jié)劑，具有誘導(dǎo)干擾素-γ 產(chǎn)生、抗腫瘤免疫、抗微生物感染等多種生物學(xué)功能［6］。重癥肺炎整個(gè)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)關(guān)系復(fù)雜，各個(gè)細(xì)胞因子之間相互影響、相互作用，患者局部或系統(tǒng)的細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)變化如何尚不清楚。為此，作者檢測(cè)了重癥肺炎患者外周血IL-6 和IL-18 水平，探討IL-6 和IL-18在重癥肺炎發(fā)病、預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 選擇2013年10月至2014年9月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥肺炎患者45例(重癥肺炎組)，均符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，且需行機(jī)械通氣;排除合并病毒感染、免疫功能障礙或低下者，排除近期有嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者，排除合并凝血功能障礙和嚴(yán)重低氧血癥者。患者中男28例，女17例;年齡41～78(59．2 ±18．9)歲;重癥社區(qū)獲得性肺炎24例，重癥醫(yī)院獲得性肺炎21例;急性生理評(píng)分(SAPS Ⅱ)15～49(32．2 ±15．7)分。根據(jù)臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)判定感染程度，CPIS ＞6 分15例(高分組)，≤6 分30例(低分組)。選擇同期醫(yī)院收治的普通肺炎患者33例作為對(duì)照，患者伴有不同程度的咳嗽、咳痰、發(fā)熱，肺部聽診有濕啰音，胸部X 線示范圍不等的片狀、斑片狀浸潤(rùn)陰影，均符合普通肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］;其中男20例，女13例，年齡37～77(57．3 ±18．6)歲。重癥肺炎組和對(duì)照組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，受試者均簽署知情同意書。

1．2 外周血IL-6 和IL-18 水平的檢測(cè) 重癥肺炎組分別于治療前和病程第3、7天(重癥社區(qū)獲得性肺炎以入院當(dāng)天為病程第1天，重癥醫(yī)院獲得性肺炎以確診當(dāng)天為第1天)，對(duì)照組于就診當(dāng)天抽取外周靜脈血3 mL，離心取上清液，－20℃冰箱保存待檢。IL-6 采用放射免疫法測(cè)定，試劑盒購自法國DIACLONE 公司;IL-18 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，試劑盒由美國Uscnlife 公司提供;均嚴(yán)格按照試劑盒使用說明書操作。

1．3 療效評(píng)價(jià) 所有患者入院后均給予重癥肺炎常規(guī)對(duì)癥治療，治療10 d 后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［7］:好轉(zhuǎn)包括痊愈、顯效和進(jìn)步，惡化包括無效和死亡。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20．0 進(jìn)行處理，重癥肺炎治療前與對(duì)照組、不同感染程度重癥肺炎患者治療前外周血IL-6 和IL-18 水平的比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，不同臨床轉(zhuǎn)歸重癥肺炎患者外周血IL-6 和IL-18 水平的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，重癥肺炎患者治療前外周血IL-6 和IL-18 水平的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析進(jìn)行評(píng)估，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 重癥肺炎組治療前與對(duì)照組外周血IL-6 和IL-18 水平的比較 見表1。重癥肺炎組治療前外周血IL-6 和IL-18 水平均高于對(duì)照組。

表1 重癥肺炎組治療前與對(duì)照組外周血IL-6 和IL-18 水平的比較 ng/L

2．2 不同感染程度重癥肺炎患者治療前外周血IL-6 和IL-18 水平的比較 見表2。治療前CPIS高分組患者外周血IL-6 和IL-18 水平均高于CPIS低分組。2．3 不同臨床轉(zhuǎn)歸重癥肺炎患者外周血IL-6 和IL-18 水平的動(dòng)態(tài)變化 經(jīng)治療，26例好轉(zhuǎn)，19例惡化。不同臨床轉(zhuǎn)歸重癥肺炎患者外周血IL-6 和IL-18 水平均隨病程進(jìn)展逐漸下降，好轉(zhuǎn)組患者外周血IL-6 和IL-18 水平降低程度大于惡化組(表3)。

表2 不同感染程度重癥肺炎患者治療前外周血IL-6 和IL-18 水平的比較 ng/L

表3 不同臨床轉(zhuǎn)歸重癥肺炎患者外周血IL-6 和IL-18 水平的比較 ng/L

2．4 重癥肺炎患者治療前外周血IL-6 和IL-18 水平的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析顯示，治療前重癥肺炎患者外周血IL-6 與IL-18 水平呈顯著正相關(guān)(r=0．517，P＜0．001)。

3 討論

重癥肺炎是一種肺部感染性炎癥疾病，全身炎癥反應(yīng)是其重要的特點(diǎn)。病毒、細(xì)菌等微生物入侵后通過釋放毒素刺激肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，加重局部炎癥反應(yīng)，部分毒素和炎癥因子還能被吸收入血，造成機(jī)體單核巨噬細(xì)胞被廣泛激活，從而引起全身炎癥反應(yīng)。此外，肺炎的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸還與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)，輔助性T 細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子在抗感染免疫中起重要作用，T 淋巴細(xì)胞分化、增殖、合成以及分泌的細(xì)胞因子也參與了抗感染免疫反應(yīng)。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者外周血IL-6 和IL-18 水平高于普通肺炎患者，且CPIS 高分組患者外周血IL-6 和IL-18 水平高于低分組，惡化組患者高于好轉(zhuǎn)組，重癥肺炎患者外周血IL-6 與IL-18 水平呈顯著正相關(guān);表明兩者可能參與了重癥肺炎的發(fā)病，且能反映重癥肺炎的感染程度，提示預(yù)后。

IL-6 是一種重要的促炎因子。肺泡巨噬細(xì)胞表面存在一種膜蛋白CD14 分子，這種分子能識(shí)別多種損傷因素，形成可溶性CD14 分子，可溶性CD14分子從巨噬細(xì)胞表面脫落，可介導(dǎo)肺泡上皮、內(nèi)皮細(xì)胞等多種CD14 陰性細(xì)胞產(chǎn)生包括IL-6 在內(nèi)的大量炎癥因子，啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)。IL-6 能引起血小板聚集、血液黏滯度異常、小動(dòng)脈痙攣，形成微血管血栓;另外，IL-6 通過刺激纖維蛋白原啟動(dòng)凝血因子，加重微血栓，還能抑制內(nèi)皮修復(fù)，延遲血管高通透和損傷狀態(tài)，引起肺損傷［8-9］。IL-18 是新近發(fā)現(xiàn)的一種天然免疫調(diào)節(jié)劑，是IL-1 家族成員，也稱作γ 干擾素誘導(dǎo)因子，主要生物學(xué)功能是誘導(dǎo)NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ，誘導(dǎo)Th1 應(yīng)答。研究［10］發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者外周血CD8+細(xì)胞減少，細(xì)胞毒性抑制作用降低，B 細(xì)胞大量增殖，加重病理損傷，IL-18 可以激活CD8+T 細(xì)胞，發(fā)揮清理病原體的作用。正常機(jī)體可以短時(shí)間耐受適度的炎癥反應(yīng)，肺部持續(xù)感染時(shí)，肺泡單核巨噬細(xì)胞不斷刺激T 淋巴細(xì)胞釋放大量的炎癥介質(zhì)以更有效地殺滅病原體，同時(shí)加重了對(duì)正常組織的損傷，過度激活和失控的炎癥介質(zhì)可產(chǎn)生全身性和持續(xù)性的炎癥瀑布樣效應(yīng)，造成機(jī)體正常組織大量被破壞，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭等多種嚴(yán)重并發(fā)癥，造成不良預(yù)后。有研究［11］認(rèn)為，重癥肺炎患者外周血IL-18 水平升高可能是機(jī)體的一種自我保護(hù)作用，但I(xiàn)L-18 對(duì)機(jī)體的利弊尚不明確，可能取決于體內(nèi)Th1/Th2 的平衡狀態(tài)。肺炎發(fā)生發(fā)展過程中，當(dāng)Th2 優(yōu)勢(shì)時(shí)，機(jī)體主要表現(xiàn)為遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)伴病理性免疫反應(yīng)損傷，IL-6、IL-8 等大量細(xì)胞因子大量釋放，趨向于發(fā)展為重癥肺炎;而感染時(shí)高水平Th1反應(yīng)可能是機(jī)體的一種自我保護(hù)行為，表現(xiàn)為細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)性免疫反應(yīng)，IL-18 等細(xì)胞因子的釋放能促進(jìn)Th1 細(xì)胞的分化、抑制細(xì)胞增殖，激活巨噬細(xì)胞，參與炎癥反應(yīng)［10，12］。

總而言之，外周血IL-6 和IL-18 高表達(dá)對(duì)重癥肺炎的發(fā)生、病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但兩者的參與機(jī)制以及對(duì)重癥肺炎病情和預(yù)后評(píng)價(jià)的具體問題仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入的研究和探討。

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